http://orthodox.od.ua/ ru Домашний доктор - Ортодокс http://orthodox.od.ua/logo.jpg http://orthodox.od.ua/ Ортодокс http://orthodox.od.ua/doc/2090-protivodiarejnye-preparaty-soderzhashhie.html В ноябре 1990 г. британское телевидение показало два документальных фильма, вызвавших большой резонанс. Эти фильмы и согласованная международная кампания, организованная движением «Международные действия за здоровье» [HAI - Health Action International] и Медицинским лобби за правильный маркетинг [MaLAM], привели тому, что американская фирма Upjohn согласилась за 18 месяцев постепенно изъять свой противодиарейный продукт Каомицин c мирового рынка. Домашний доктор Tue, 29 Dec 2009 13:27:31 +0200 Антибиотики и диарея: опасная комбинация В ноябре 1990 г. британское телевидение показало два документальных фильма, вызвавших большой резонанс. Эти фильмы и согласованная международная кампания, организованная движением «Международные действия за здоровье» [HAI - Health Action International] и Медицинским лобби за правильный маркетинг [MaLAM], привели тому, что американская фирма Upjohn согласилась за 18 месяцев постепенно изъять свой противодиарейный продукт Каомицин c мирового рынка. Рис. 6.1. Доля (в %) противодиарейных продуктов, содержащих антибиотик (1988-89 гг.)* * Данные по Мексике взяты из 1987 г. Источник: Chetley, A., A Healthy Business? World Health and the Pharmaceutica Industry, London, Zed Books, 1990, p79. В составе Каомицина был антибиотик неомицин, а также адсорбенты каолин и пектин. Уже в 1980 г. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) недвусмысленно заявляла, что неомицин "никогда не должен использоваться в лечении острой диареи" [1] (курсив оригинала), по причине его неэффективности в лечении острой диареи, его свойства продлевать или обострять диарею, и риском побочных эффектов, таких как нарушения слуха и функции почек [2]. Однако потребовалось 10 лет, прежде чем один из ведущих производителей препаратов, содержащих неомицин, начал изымать этот препарат с рынка. Тем не менее, официальный представитель Upjohn Джон Батлер [John Butler] утверждает, что его фирма никогда не признавала позицию ВОЗ о том, что неомицин при острой диарее может быть вредным. Вместо этого он говорит, что пероральная регидрарационная терапия "просто затмила" данный продукт. "Это решение было принято просто с учетом ситуации на рынке [3]." Еще только в 1989 г. каомицин был зарегистрирован для использования в 22 странах (включая Германию), и Upjohn упорно его защищала. Фирма утверждала, что "было бы безответственно" закрыть врачам доступ к такому продукту [4], и что она верит в эффективность продукта и считает, что благо от его использования перевешивает небольшой риск [5]. За многие годы "решения с учетом ситуации на рынке", а не решения на пользу здоровью населения создали ситуацию, когда на рынке многих стран большая доля продуктов для лечения диареи содержит антибиотики или другие противомикробные средства. Проведенный в 1989 г. обзор противодиарейных продуктов показал, что почти половина из 464 лекарств, перечисленных в руководствах по назначению в 11 регионах мира, содержали противомикробное средство [6] (смотри рис. 6.1). Исследование, проведенное в 1990 г. в 12 странах Латинской Америки - Аргентине, Боливии, Бразилии, Чили, Колумбии, Коста-Рике, Эквадоре, Гватемале, Мексике, Перу, Уругвае и Венесуэле - обнаружило, что из всех 351 противомикробного продукта на фармацевтическом рынке 63% содержали один или несколько антибиотиков [7]. В Йемене обследование 25 аптек на протяжении 1984 и 1985 гг. выявило, что неомицин содержался в свыше 40% видов лечения, назначенных при острой диарее у детей [8]. Обследования в Судане в 1988 г.,[9] в Кении в 1989 г.,[10] в Перу в 1989 г. [11], в Индии в 1986 г. [12], в Мексике между 1983 и 1986 гг. [13], на Сицилии в течение 1984 и 1985 гг. [14] и на Филиппинах в 1984 [15] выявили схожие высокие уровни неразборчивого использования противодиарейных препаратов, содержащих антибиотики. Худший из плохих Неразборчивое использование противомикробных лекарств способствует развитию резистентных микроорганизмов и изменяет нормальную флору кишечника, в результате чего могут возникать грибковые инфекции и наблюдаться чрезмерное образование резистентных бактерий; может возрастать риск рецидива; увеличиваться период, в который инфицированный пациент может заражать других; а также может быть затруднен последующий бактериологический диагноз [16]. Особое беспокойство вызывают продукты, содержащие неомицин, стрептомицин или дигидрострептомицин, хлорамфеникол и/или один из многих сульфаниламидных препаратов. Британский национальный фармакологический справочник, в который не входят комбинированные противодиарейные продукты с содержанием антибиотиков, указывает, что «антибиотики и сульфаниламиды, как правило, не нужны при простом гастроэнтерите, даже если есть подозрение на его бактериальное происхождение, поскольку и без такой терапии симптомы обычно исчезают довольно быстро.... Не рекомендуется стандартное применение сульфаниламидов в лечении "диареи путешественников", так как существует риск появления сыпи и агранулоцитоза. При желудочно-кишечных инфекциях следует полностью избегать использования таких плохо всасываемых лекарств, как дигидрострептомицин, неомицин и сульфагуанидин. Они не укорачивают, а продлевают время лечениядиареи» [17].   Противомикробные и сульфаниламидные лекарства, встречающиеся в противодиарейных препаратах: бацитрацин хлорамфеникол клефамид колистин дигидрострептомицин дилоксанида фуроат фрамицетин фуразолидон метронидазол налидиксовая кислота неомицин нифуроксазид окситетрациклин паромомицин фталилсульфацетамид фталилсульфатиазол пиромидовая кислота полимиксин В полиноксилин салицилазосульфапиридин стрептомицин сукцинилсульфатиазол сульфадимидин сульфадиазин сульфагуанидин сульфагуанол сульфаметоксазол сульфасалазин сульфатиазол триметоприм Из-за своей потенциальной токсичности анитибиотики-аминогликозиды, такие как неомицин, стрептомицин или дигидрострептомицин, в принципе должны использоваться только для лечения серьезных инфекций [18]. Стрептомицин - это антибиотик, который по-прежнему играет важную роль в лечении туберкулеза. Теоретически он потенциально активен против широкого спектра бактерий; однако проводят связь с его повсеместным использованием и ненадлежащим применением и развитием широкомасштабной резистентности к нему бактерий, вызывающих туберкулез [19]. Дигидрострептомицин используют редко, так как он с большей вероятностью, чем стрептомицин, вызывает частичную или полную потерю слуха [20]. Всемирная Организация Здравоохранения на основе тщательного анализа современной научной литературы делает вполне определенный вывод об отсутствии доказательств того, что неомицин, стрептомицин или дигидрострептомицин эффективны в лечении диареи, независимо от ее причины [21]. Наоборот, эти лекарства отвлекают внимание и ресурсы от более важных аспектов лечения диареи: регидратации, правильного питания, надлежащих антибиотиков для лечения дизентерии. По словам ВОЗ, "нельзя оправдать производство и продажу этих продуктов" [22]. Хлорамфеникол (Левомицетин) - это сильный, недорогой антибиотик, который - к сожалению - получил широкую известность из-за своей способности вызывать жизнеугрожающие нарушения кроветворной функции (апластическая анемия), и "должен даваться только тогда, когда нет подходящей альтернативы, и никогда не использоваться для легких инфекций" [23]. В последнем издании учебника "Фармакологические основы терапии" Гудмана и Гилмана [Goodman and Gilman] крупным шрифтом указано, что хлорамфеникол "никогда не следует применять в неопределенных ситуациях или при заболеваниях, которые можно легко, безопасно и эффективно лечить другими противомикробными средствами" [24].  Обычно хлорамфеникол используют при лечении брюшного тифа и паратифа, а также при менингите[25]. Поскольку препарат недорогой, поскольку его легко употреблять и поскольку при правильном использовании для серьезных состояний типа менингита риск жизнеугрожающих побочных эффектов ниже, чем риск летального исхода [26], к хлорамфениколу следует прибегать при тяжелых инфекциях, особенно - в развивающихся странах. Как говорится в одном из авторитетных учебников "Антибиотики в тропиках", "хлорамфеникол не следует давать при тривиальных инфекциях, которые можно без риска лечить менее опасными препаратами" [27]. Реклама комбинированного продукта Ломофен, содержащего фуразолидон, дифеноксилат и атропин в издании фирмы Searle «Новое в лечение диареи» [Diarrhoea Update], Индия, 1991 г.   Первый сульфаниламидный препарат поступил на рынок лекарств в середине 1930-ых гг. С тех пор было создано много сульфаниламидов, которые обычно оказывают в организме бактериостатическое действие (т.е. препятствуют размножению бактерий). Однако их широкий спектр действия стал сужаться вследствие распространения резистентности, что привело к снижению клинического использования сульфаниламидных препаратов [28]. Сульфаниламиды, которые плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте (например, сульфагуанидин, сукцинилсульфатиазол и фталилсульфатиазол) долгое время использовались в лечении диареи. При этом данные об их эффективности отсутствуют [29]. Кроме того, имеются "многочисленные и разнообразные" побочные эффекты. Общий показатель частоты неблагоприятных реакций составляет около 5% [30]. ВОЗ заключает, что поскольку отсутствует эффективность и существует озабоченность в отношении безопасности, "в лечении диареи или дизентерии не оправдано использование плохо всасывающихся сульфаниламидных препаратов или системно всасывающихся сульфаниламидов, за исключением ко-тримоксазола [комбинация сульфаметоксазола и триметоприма] [31]." Комбинируя полезные противомикробные препараты с неэффективными ингредиентами Для небольшого процента диарейных заболеваний, при которых требуются противомикробные препараты (таких как шигелловая дизентерия, амебная дизентерия, лямблиоз, или - как вариант - при тяжелой форме холеры), ВОЗ подготовила руководство по режимам лечения. При тяжелой форме холеры лекарством первого выбора является тетрациклин, а альтернативным вариантом будет фуразолидон или триметоприм-сульфаметоксазол (котримоксазол). При шигелловой дизентерии лекарством выбора является котримоксазол, а альтернативными средствами - налидиксовая кислота или ампициллин. Для амебной дизентерии и лямблиоза лекарством выбора является метронидазол, а альтернативными - дигидроэметина гидрохлорид при тяжелой форме амебной дизентерии, и хинакрин - при лямблиозе [32]. Некоторые из этих лекарств часто продвигаются на рынок фирмами как средства для любого типа "бактериальной диареи" или просто для "диареи". К тому же они часто комбинируются с другими продуктами, такими как каолин, пектин, гидроксихинолины, аттапульгит, висмут или с другими противомикробными средствами. Обследование аптек в Азии выявило, что, к примеру, в Бангладеш для лечения 11-месячного ребёнка с неспецифическим поносом намного больше половины аптек рекомендовали фуразолидон, обычно в комбинации с каолином и пектином [33]. Опять-таки, это ненужное применение антибиотиков вызвано "решениями с учетом ситуации на рынке", а не решения с учетом здоровья населения. Большинство из других противомикробных средств, обычно включаемых в противодиарейные препараты, имеют сомнительную ценность: Бацитрацин, возможно, полезен в лечении поноса, вызванного антибиотиками, однако ванкомицин предпочтительнее [34]. Клефамид является неосновным препаратом для лечения протозойных инфекций, который используется в лечении кишечного амебиоза [35]. Колистин и полимиксин В редко используются из-за их токсического действия на печень [36]. Они не являются лекарствами первого выбора для лечения какой-либо специфической инфекции [37].  Диоксанида фуроат является лекарством выбора при хроническом кишечном амебиазе, когда присутствуют толькоцисты[38]. Однако при других формах амебной дизентерии самым эффективным лекарством является метронидазол. Фрамицетин схож с неомицином по своей активности и использованию [39], и его применение в лечении диареи весьма сомнительно. Нифуроксазид - антисептик для инфекций мочевыводящих путей, схожий с фуразолидоном. Хотя он используется для лечения колита и диареи [40], его эффективность почти не подкреплена доказательствами. Пиромидовая кислота и налидиксовая кислота схожи по действию и использованию, но пиромидовая кислота менее активна [41]. Подобно налидиксовой кислоте, она в первую очередь используется при инфекциях мочевыводящего тракта, хотя не исключена вероятность ее весьма ограниченного применения в отдельных случаях бактериальной дизентерии. Полиноксилин - это дезинфицирующее средство, обладающее антибактериальным и противогрибковым действием и используемое в разных препаратах для местного лечения легких инфекций [42]. Ни в одном источнике не приводится информация о его ценности в лечении диареи. Триметоприм сам по себе сейчас редко используется при диарее, хотя он может быть полезным в некоторых случаях шигелловой дизентерии [43]. Однако, чаще встречаются назначения котримоксазола. Паромомицин используется только для лечения двух паразитарных заболеваний: гельминтозе и кишечном амебиазе [44], хотя для последнего он ни в коем случае не является безупречным средством [45]. Побочные эффекты в основном ограничиваются расстройством пищеварения и поносом [46]. Тем не менее, в августе 1986 г. фирма Warner Lambert/Parke-Davis в своей рекламе на страницах Филиппинского Указателя медицинских специальностей утверждала, что фирменный аналог паромицина с каолином и пектином (под названием "Хумагель") "быстро прекращает диарею". Данный продукт рекомендовался для всех "специфических и неспецифических видов инфекционной диареи, вызванных возбудителями, чувствительными к паромомицину". В данном примере, как и в случае со многими другими противомикробными средствами, имеющими специфическое - и весьма ограниченное - применение в лечении диареи, фирмы в своих рекламных материалах попытались расширить спектр их возможного использования. Такая практика весьма далека от целей, сформулированных в Кодексе, составленном Международной Федерацией ассоциаций фирм-изготовителей фармацевтических препаратов [IFPMA], где указывается, что фармацевтическая промышленность должна предлагать только такие продукты, которые "в полной мере отвечают потребностям общественного здоровья". «Диарея путешественников» У 20-50% людей, посещающих развивающиеся страны, развивается острая диарея, которая чаще всего проявляется в легкой форме и длится меньше недели [1]. Несколько исследований показали, что для предотвращения диареи путешественников можно с успехом использовать антибиотики [2]. Тем не менее существует консенсус о том, что вряд в таких ситуациях следует применять антибиотики. Выражаясь словами Американской медицинской ассоциации (АМА), «Хотя имеются эффективные химиопрофилактические режимы, ... противомикробные средства не рекомендуются для профилактики "диареи путешественников", поскольку риск, связанный с широким использованием этих средств, превышает пользу от предотвращения заболевания, которое обычно протекает легко и проходит само по себе. Этот риск выражается в (1) потенциальных серьезных неблагоприятных реакциях; (2) возможном развитии суперинфекций; и (3) потенциальном появлении широкомасштабной бактериальной устойчивости к используемым противомикробным средствам» [3]. Лучшая терапия состоит в том, чтобы помнить о риске и избегать возможных источников бактериального заражения в пище и питье, применять пероральную регидратацию в случае появления диареи, и незамедлительно обращаться за медицинской помощью, если диарея проявляется в тяжелой форме и сопровождается большой потерей жидкости и/или кровавыми или слизистыми выделениями. Источники: Studemeister, A., "Travel medicine for the primary care physician", Western Jornal of Medicine, Vol 154, Apr 1991, pp418-22 Anon., "Preventing travellers' diarrhoea", Lancet, 16 July 1988, p144 Wistorm, J. and Norrby, R., "Antibiotic prophylaxis of travellers' diarrhoea", Scandinavian Jornal of Infectious Diseases, Vol 70, (Suppl.), 1990, pp111-29 Taylor, D.N., Sanchez, J.L., Candler, W., et al, "Treatment of travelers' diarrhoea: ciprofloxacin plus loperamide compared with ciprofloxacin alone: a placebo-controled, randomized trial", Annals of Internal Medicine, Vol 114, No 9, 1 may 1991, pp731-4 Holtz, T.H. and Nettleman, M.D., "Emporiatrics: Diarrhea in travelers", Infection Control and Hospital Epidemiology, Vol 11, No 11, 1990, pp606-10 Erisson, C.D., DuPont, H.L., Mathewson, J.J., et al, "Triatment of travelers' diarrhea with sulfamethoxazole and trimethoprim and loperamide", Jornal of the American Medical Association, Vol 263, No 2, 12 Jan 1990, pp257-61 AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B. Saunders Co., (6th end) 1986, p1277 Прежде чем можно будет достичь улучшения в лечении диареи, рынок должен быть очищен от большого количества так называемых противодиарейных продуктов, содержащих антибиотики. За последние 10 лет HAI и многие другие группы в сети довольно успешно привлекали внимание к диарейным продуктам как к важной области, требующей перемен. В ноябре 1986 г. в результате хорошо организованного давления группы за мир и правосудие, центр которой находится в Великобритании, итальянская фармацевтическая фирма Farmitalia Carlo Erba объявила о том, что она изымает с мирового рынка три из своих противодирейных продуктов. Эти три продукта - Квемициклина, Мебинол Комплекс и Энтеро-Пристина - имели одну общую черту: все они содержали противомикробные средства. Представитель Carlo Erba признал, что эти лекарства "устарели и уже не оправдывают себя с медицинской точки зрения" [47]. Майкл Роулинс [Michael Rawlins], профессор клинической фармакологии Ньюкаслского университета, высказался об этих продуктах таким образом: "В наши дни возмутительно даже думать о маркетинге таких лекарств для диареи" [48]. В 1984 г. самым продаваемым противодиарейным препаратом на Филиппинах был Хлоростреп фирмы Parke-Davis, представлявший собой комбинацию хлорамфеникола и стрептомицина[49]. В Индии он также был популярным продуктом. После кампаний, организованных Форумом действий в области лекарств [Drug Action Forum] в Индии, и Медицинского лобби за правильный маркетинг (MaLAM), Parke-Davis заявила в 1987 г., что "Хлоростреп прекратит свое существование в 1987 г." [50]. Переписка MaLAM с SmithKline в 1986 и 1987 гг. привлекла внимание к рекламе фирмы в Пакистане, Индонезии и Индии, целью которой было продвижение ее препаратов Фуроксона (фуразолидон, каолин и пектин) и Депендала-М (фуразолидон, метронидазол, каолин и пектин) для неспецифической диареи. Сначала SmithKline неохотно согласилась изменить свои рекламные утверждения, но в конце концов признала, что такой состав является нерациональным и впоследствии исключила каолин и пектин. Несмотря на достигнутый успех, многое еще предстоит сделать. К примеру, 18 из 39 противодиарейных препаратов, перечисленных в филиппинском Указателе медицинских специальностей (январь 1991 г.), содержали антибиотик, а 11 из этих 18 были комбинированными продуктами [51]. Один из таких продуктов, Полимагма фирмы Wyeth (стрептомицин, полимиксин В, аттапульгит, пектин и гидроокись алюминия), рекламировался на Филиппинах как "противодиарейный препарат на все времена года, для всех пациентов. Доказанная эффективность против острой инфекционной диареи [52]." Впоследствии Wyeth объявила о том, что начинает всемирную кампанию за прекращение выпуска противодиарейных препаратов, содержащих антибиотики, и о том, что по ее прогнозам, к середине 1992 г. все нереализованные запасы Полимагмы исчезнут. Учитывая такую рекламу продуктов, которые мало или совсем не отвечают нуждам общественного здоровья, давно настало время для гораздо более жестких мер. Ясно, что почти половина противодиарейных продуктов, имеющихся сейчас на рынке, может и должна быть изъята, поскольку они содержат ненужное противомикробное средство. Если фармацевтическая промышленность не готова добровольно изъять эти продукты, в таком случае правительства и регламентирующие органы могут запретить их продажу. Рекомендации к действию Следует немедленно убрать с рынка лекарств противодиарейные продукты, содержащие неомицин, стрептомицин/дигидрострептомицин, хлорамфеникол, или плохо всасываемые сульфаниламидные препараты. Источники    1. WHO, A Manual/or the Treatment of Acute Diarrhoea, Doc No WHO/CDD/SER/80.2, Geneva, 1980, p13.    2. WHO, The rational use of drugs in the management of acute diarrhoea in children, Geneva, WHO, 1990, pp31 & 33.    3. Scanlon, С., "Unsafe drugs find buyers abroad", Detroit Free Press, 20 May 1991, p4A.    4. Anon., "Antidiarrhoeals again under attack", Scrip, No 1457, 20 Oct 1989, p29.    5. Anon., "Misuse of antidiarrhoeal medicines", Lancet, 21 Oct 1989.    6. Chetley, А., A Healthy Business? World Health and the Pharmaceutical Industry, London, Zed Books, 1990, p79.    7. Lanza, O. and Kerkvliet, E., Ojo con los antidiarreicos: el abuso de antidiarreicos en America Latina, Montevideo, AIS/IOCU, 1991, pp35-40.    8. Tomson, G., Sterky, G., "Self-prescribing by way of pharmacies in three Asian developing countries", Lancet, 13 Sep 1986, pp620-1.    9. Berih, A.A., Mclntyre, L., Lynk, A.D., "Pharmacy dispensing practices for Sudanese children with diarrhoea", Public Health, Vol 103, 1989, pp455-8.   10. Yudkin, J.S., "Dispensing of inappropriate medicines for diarrhoea", Lancet, 31 Mar 1990, p803.   11. Cruz, H., Paredes, P., and Haak, H., Medicamentos Inapropiados en Diarrea: La magnitud del problema, Lima, Peru, Pan-American Health Organisation, Nov 1989.   12. Carnere, R.C., "India: ORT survey", Dialogue on Diarrhoea, No 29, June 1987, p2.   13. Phillips, M., Kumate-Rodriguez, J., and Mota-Hernandez, F., "Costs of treating diarrhoea in a children's hospital in Mexico City", Bulletin of the World Health Organization, 67:3, 1989, pp276.   14. Nastasi, A., Massenti, M.F., Scarlata, G., et al, "A study on oral rehydration therapy of diarrheal disease in western Sicily", European Journal of Epidemiology, Vol 3, No 2, June 1987, pp151-4.   15. Quanico, U.T., "Antidiarrhoeals in the Philippines", The Drug Monitor, Vol 2, No 6, June 1987 (117 out of 194 antidiarrhoeal products were found to contain antibiotics); see also: Tan, M.L., Dying for Drugs, Manila, Health Action Information Network, 1988, pp85-88.   16. Parish, P., Medicines: a guide for everybody, London, Penguin (6th edn, revised), 1989, p144.   17. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 21, March 1991, p36.   18. Reynolds, J.E.F. (ed.), Martindale: The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press, (29th edn) 1989, p105.   19. WHO, 1990, op cit, pp25-6.   20. Reynolds, J.E.F., op cit, p216.   21. WHO, 1990, op cit, pp28 & 34.   22. Ibid.   23. Reynolds, J.E.F., op cit, p106.   24. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p1128.   25. Pratt, W.B. and Fekety, R., The Antimicrobial Drugs, Oxford, Oxford University Press, 1986, p193.   26. Pecoul, В., Varaine, F., et al, "Long-acting chloramphenicol versus intravenous ampicillin for treatment of bacterial meningitis", Lancet, Vol 338, No 8771, 5 Oct 1991, pp862-6.   27. Enenkel, S. and Stille, W., Antibiotics in the Tropics: antibacterial therapy with limited resources, Berlin, Springer-Verlag, 1988, p14.   28. Reynolds, J.E.F., op cit, p108.   29. WHO, 1990, op cit, pp43-9.   30. Gilman, A.G., op cit, p1052.   31. WHO, 1990, op cit, p48.   32. Ibid., p3.   33. Tomson, G., op cit.   34. Pratt, W.B., op cit, p144.   35. Reynolds, J.E.F., op cit, p661.   36. Gilman, A.G., op cit, p1138.   37. Pratt, W.B., op cit, p255.   38. BMA, op cit, p225.   39. Reynolds, J.E.F., op cit, p234.   40. Reynolds, J.E.F., op cit, p 1595.   41. Ibid., p288.   42. Ibid., p968.   43. 43Salam, M.A. and Bennish, M.L., "Antimicrobial therapy for Shigellosis", Reviews of Infectious Diseases, Vol 12, Suppl 4, Mar-Apr 1991, pS336.   44. Pratt, W.B., op cit, p153.   45. Gilman, A.G., op cit, p1006.   46. Ibid.   47. O'Sullivan, J., "Pills for profit or saving lives?", Catholic Herald, 14 Nov 1986.   48. Ibid.   49. Quanico, U.T., "Antidiarrhoeals in the Philippines", The Drug Monitor, Vol 2, No 6, June 1987, p10.   50. Anon., "Parke-Davis/Warner Lambert: Oral streptomycin chloramphenicol combination", MaLAM Newsletter, ]ua 1987.   51. Anon., "Antidiarrheals in the Philippines N How safe, how effective?", The Drug Monitor, Vol VI, No 3, Mar 1991, p35.   52. Letter from MaLAM to Wyeth, July 1991. See: MaLAM Newsletter, Nov 1991. http://orthodox.od.ua/doc/254-nasledstvennye-narusheniya-metabolizma-chast-1-ya.html Главные механизмы биологической эволюции — спонтанная генетическая изменчивость и естественный отбор. Изменчивость возникает потому, что при передаче генетической информации из поколения в поколение, в ДНК происходят изменения — мутации (изменения в самих генах) и рекомбинации (перемещение целых генов или их частей). Домашний доктор Thu, 02 Apr 2009 14:38:56 +0300 Е. Я. Гречанина, д. м. н., профессор, руководитель Харьковского межобластного центра клинической и пренатальной диагностики 1-4 октября 2003 года в г. Харькове состоялся І Украинский конгресс по клинической генетике с международным участием. Представляем вашему вниманию статью доктора медицинских наук, профессора Елены Яковлевны Гречаниной, посвященную одному из наиболее актуальных вопросов генетики — наследственным нарушениям обмена веществ. Открытия в генетике к 2000 году были обеспечены столетними усилиями отечественных и зарубежных ученых. В начале третьего тысячелетия взрыв молекулярных исследований генома подтвердил предположения ученых и наблюдения врачей относительно наследственной патологии, которые накопились еще в начале предыдущего столетия. Концепция о наследственных болезнях как части наследственной изменчивости была заложена еще в XIX столетии, а сегодня она стала фундаментом учения об этиологии наследственных болезней, их генетической гетерогенности и клиническом полиморфизме. Подтверждено, что мутации у человека в одном и том же гене могут быть позитивными, и тогда они представляют собой границы нормы реакций организма, и в значительной мере зависят от окружающей среды, в которой живет человек. Нейтральные мутации того же самого гена приводят к многочисленным особенностям человека, а патологическая доля наследственной изменчивости охватывает все наследственные болезни (Н. П. Бочков, 2001). Главные механизмы биологической эволюции — спонтанная генетическая изменчивость и естественный отбор. Изменчивость возникает потому, что при передаче генетической информации из поколения в поколение, в ДНК происходят изменения — мутации (изменения в самих генах) и рекомбинации (перемещение целых генов или их частей). Вследствие этих случайных изменений все организмы одной популяции всегда отличаются один от другого на генетическом и физиологическом уровнях (В. В. Бельков, 2003). Существует обратная зависимость: чем выше уровень экономического развития общества, тем слабее действие естественного отбора. Высокий уровень охраны здоровья и питания сопровождается резким уменьшением его действия в развитых странах. Поэтому носители патологических мутаций, которые потенциально снижают жизнеспособность, от последствий этих мутаций не умирают, а передают патологические мутации потомкам. Такие мутации накапливаются в популяции, приводят к распространению количества больных с определенными наследственными болезнями и гетерозиготных носителей патологических мутаций, имеющих стертые клинические проявления. Это требует улучшения системы охраны здоровья и жизнеобеспечения, научно-технического прогресса и биологического выживания населения. В такое время мы живем, болеем, лечим, выживаем и развиваемся. И это нельзя не учитывать в повседневной работе врача. Формой наследственной изменчивости является однонуклеотидный полиморфизм (М. П. Бочков, 2001), существование которого и подтверждает отсутствие разницы между наследственной изменчивостью, которая вызывает нормальные вариации, и наследственной изменчивостью, приводящей к наследственной патологии. Клонирование и секвенирование генома позволило установить, что не все изменения нуклеотидной последовательности гена приводят к патологическим эффектам. Так, установлено, что в гене трансмембранного регулятора проводимости найдено больше 900 мутаций, а к муковисцидозу приводят только 300. Это побуждает исследователей к поиску новых мутаций в каждом гене, предостерегает о необходимости адекватной интерпретации найденных мутаций как этиологических факторов болезни. Следует отметить, что эти выводы предвидел один из мировых основателей клинической генетики С.М. Давиденков, который на основе эмпирических данных предположил существование однонуклеотидного полиморфизма и этим самым определил необходимость изучения дискретности генов, подчеркнув ведущую роль врача-генетика в выявлении наследственной патологии. Каждый человек состоит из огромного числа молекул, которые расположены в пространстве и образуют клетки, ткани, органы и человеческий организм в целом. Указанные молекулы находятся в постоянном движении — синтезируются, деградируют, экскретируют и циркулируют в процессе метаболизма. Метаболизм обеспечивается огромным количеством последовательных каталитических этапов, которые регулируются ферментами, кодируемыми генами, взаимодействием с другими генами. В норме эти гены реплицируются с большой точностью, что дает возможность ферментативным системам эффективно работать из поколения в поколение. Наследственные нарушения обмена веществ все еще считают такими, которые могут понять только специалисты-биохимики. Однако метаболические болезни могут быть поняты не только каждым врачом, но и самим человеком: нужно только иметь базовую информацию о них. В новом тысячелетии клиническая генетика обогатилась новыми понятиями — геномика и метаболическая медицина. Сама клиническая генетика все чаще становится ургентной медицинской специальностью. В этом убеждают нас достижения мировой медицинской практики и наш 37-летний опыт поиска путей диагностики, лечения и предупреждения наследственной патологии. Метаболические болезни представляют собой такую патологию, которая имеет огромное разнообразие клинических признаков. Они составляют значительный процент причин заболеваемости и смертности. Диагностика и лечение метаболических болезней у новорожденных связаны с определенными трудностями, однако они не меньше и в других возрастных группах больных. Иногда летальный исход наступает еще до того, как у врача возникнет подозрение на метаболическое заболевание. В неонатальном периоде проявляется больше чем 25% известных нарушений обмена веществ, большинство из которых приводит к смерти новорожденного без установленного диагноза или к формированию группы детей с различными неадекватными диагнозами, которые часто и долго болеют. Метаболические болезни скрываются под маской нейроинфекций, дистресс-синдромов (неврологического или респираторного). Если в неонатальном периоде лечение совпадает с характером нарушений патогенетических цепей, ребенок выходит из катастрофы перинатального периода и в дальнейшем получает неадекватную и неэффективную терапию, поскольку диагноз остается не установленным. Чаще это перинатальная энцефалопатия, эпилепсия, умственная отсталость, детский церебральный паралич и т.д. В мире накоплен опыт о маркерных особенностях семейного анамнеза и клинических проявлений в неонатальном и постнатальном периодах метаболических заболеваний, которые дают основания для подозрения на наследственные болезни обмена. К таким маркерным особенностям на основании мирового опыта и собственных наблюдений относятся: наличие кровного родства; наличие сибсов с необъяснимыми болезнями (энцефалопатия, сепсис, синдром внезапной смерти); наследственные заболевания (прогрессирующие неврологические заболевания, фенилкетонурия у матери, невынашивание, HELLP-синдром и т.д.); недостаточность питания (например, дефицит витамина В12 у детей, находящихся на грудном вскармливании от матерей-вегетарианок); появление симптомов заболевания в связи с изменениями в диете; остановка или задержка физического развития; сильное пристрастие или отвращение к некоторым продуктам; задержка умственного развития; судороги; неустановленная причина смерти; необычный запах тела, выдыхаемого воздуха; необычный запах и цвет мочи; микро- или макроцефалия; нарушения мышечного тонуса; органомегалия; грубые черты лица, толстая кожа, ограничения движений в суставах, гирсутизм; икота и рвота; опрелости. Механизмы запуска метаболических нарушений разнообразны, наиболее конкретно они представлены J. Zschocke, G. Hoffman (табл. 1). Практика генетического консультирования требовала путей коррекции выявленных нарушений через познание патогенетических механизмов, поэтому наши исследования метаболических болезней начались с открытия первой лаборатории медицинской генетики на кафедре акушерства и гинекологии. В 1965–1970 гг. мы разработали направление ранней диагностики и коррекции адреногенитального синдрома. Это был первый этап исследования. В 1970 г. была поставлена задача — изучить генетические особенности популяции с помощью скрининговых программ. Мы прошли через поиск малых аномалий развития, недостаточности α1-антитрипсина, муковисцидоза, различные методы скрининга на фенилкетонурию. В процессе медико-генетического консультирования семей (до 30 000 семей в год) показана высокая информативность традиционных биохимических исследований, прочитанных с позиций метаболических болезней (табл. 2). Накопление знаний о фенотипе, полученных с помощью соматогенетического исследования привело к изменению представлений о традиционной биохимии и позволило установить в Слобожанской популяции широкий спектр метаболических нарушений. Это был второй этап исследования, который охватил 1971 — 1986 гг. С 1986 г. мы перешли к изучению эпидемиологии, клиники, методов диагностики и лечения фенилкетонурии (ФКУ). Было выявлено 112 новорожденных, больных фенилкетонурией. Частота ФКУ в Харьковской области составляет 1:9575, в Полтавской — 1:4294, Черниговской — 1:5159, Сумской — 1:8439. В проведенном молекулярном обследовании 42 семей установлено, что большинство семей (34-81%) имели мутацию R408, в других семьях выявлены мутации R281L, R158Q; Y414C, IV С 10 (9,2%). У 9,8% мутации не определены. Полученные данные позволили установить наличие в регионе 5 типов ФКУ: тип I — классическая ФКУ, при которой фермент фенилаланингидроксилаза отсутствует, в крови определяется повышенное содержание фенилаланина, в моче — фенилаланин и его метаболиты (фенилпируват, фениллактат, О-гидроксифенилацетат); тип II — вариантная ФКУ, наблюдается дефект фенилаланингидроксилазы, в крови — повышенное содержание фенилаланина, без метаболитов в моче; тип III — транзиторная неонатальная ФКУ с дефектом фенилаланингидроксилазы, избытком фенилаланина в крови, без метаболитов в моче; тип IV — при котором отсутствует фермент дигидроптеринредуктаза, в крови повышено содержание фенилаланина, в моче — вариабельные метаболиты; тип V — связанный с генетическим дефектом синтеза биоптерина, в крови — избыток фенилаланина, в моче — вариабельные метаболиты. Так как биохимический фенотип различных форм ФКУ неодинаков, большой интерес представляет вопрос о состоянии процессов обмена аминокислот при ФКУ. В связи с этим мы провели исследование нарушения звеньев метаболизма фенилаланина с целью разработки подходов к патогенетической терапии (В. А. Варенко). С этой целью было обследовано 28 больных с ФКУ (10 мальчиков в возрасте 0-14 лет и 18 девочек в возрасте 0-16 лет). Контролем служили 168 человек (60 мальчиков и 108 девочек), из которых сформировали 28 групп, по полу и возрасту соответствующих 28 человекам из группы детей с ФКУ. Кроме того? обследована такая же группа детей с соединительнотканными дисплазиями. Использованы тонкослойная хроматография аминокислот и высокоэффективная жидкостная хроматография. В группе ФКУ получены такие данные: отмечена наибольшая частота повышения концентрации фенилаланина — 89,32%±5,84; аланина — 51,77%±9,44; пролина — 38,18%±9,18; глицина — 39,64%±9,24; серина — 24,67%±8,15; аспарагиновой кислоты — 82%±7,93; валина — 15,73%±6,88; глутамина 6,99%±4,82; лизина — 6,17±4,55 и гистидина — 5,91±4,46%. В контрольной группе частота умеренного повышения фенилаланина составила 0,595% ± 1,45; аланина — 28,86%±8,56; глицина — 25,01%±8,18; пролина — 8,93%±5,39; серина — 6,84%±4,77; аспарагиновой кислоты — 13,69%±6,5. Статистически значимой была разница показателей фенилаланина, аланина, валина, пролина, серина. Резкого повышения концентрации какой-либо аминокислоты в группе контроля не отмечалось. У 28 детей с соединительнотканными дисплазиями частота повышения содержания фенилаланина составила 3,27%±3,36; аланина — 57,61%±9,34; пролина 37,49%±8,7; валина — 15,06%±6,76; глутамина — 12,69%±6,29; лизина — 7,74%±5,05 и гистидина — 4,17%±3,78. Отмечена статистически достоверная разница в содержании фенилаланина в группах больных ФКУ и СТД. Содержание остальных аминокислот соответствует таковому в группе детей с ФКУ. Отмечено резкое повышение содержания пролина, глицина, серина. Статистически достоверной разницы в содержании аминокислот (АК) в крови у групп детей с ФКУ и соединительнотканевыми дистрофиями (СТД) не выявлено. Полученные данные позволили предположить существование связи между повышением уровня свободных АК и деструктивно-дистрофическими процессами в печени, снижением интенсивности синтеза белка гепатоцитами и нарушением деятельности ферментных систем в обмене аминокислот. Аналогичное мнение высказал и В. И. Западнюк (1982). Ультразвуковое исследование печени определяет диффузные и реактивные изменения паренхимы печени, периваскулярную инфильтрацию печеночных вен, венозное полнокровие, дисфункцию желчевыводящих путей, панкреатопатию. Известно, что большинство АК являются субстратами аланиновой трансаминазы (ALT) и трансаминазы аспарагиновой кислоты (AST) (за исключением Lys, Thr и циклических Аr-Рrо НуPrо). Мы обнаружили повышение активности аминотрансфераз у детей с ФКУ, что свидетельствует о повреждении миоцитов в результате мышечной дистрофии. По мнению N. W. Tietz et al. (1997), умеренное повышение активности AST наблюдается при некрозе или травме скелетных мышц, а также некрозе гепатоцитов любой этиологии. Умеренное повышение ALT обусловлено мышечной дистрофией. При ФКУ повышение активности AST сопровождается умеренным повышением или нормальной активностью ALT, что подтверждает предположение о мышечной дистрофии. Повышенное содержание Val и Ser также свидетельствует о мышечной дистрофии. После приема пищи в мышечной ткани накапливаются поглощенные АК с разветвленной боковой цепью, в постабсорбционном периоде значительные количества этих АК высвобождаются из мышечной ткани, которая частично поглощает Ser (R. Marry et al., 1993). Одним из ведущих клинических признаков у обследованных пробандов была мышечная гипотония. В группе детей с СТД В. А. Варенко наблюдала повышение концентрации трансаминаз, но она была достоверно ниже при ФКУ, что подчеркивает большую повреждаемость печени при этой патологии. Не исключено, что повышение в сыворотке крови Cys, Asp, Glu, Arg, Taur, Ala, Gly, Ser, Asn, Gln, His, Orn вызвано деструктивно-дистрофическими процессами в печени и нарушением деятельности ферментных систем. Указанные аминокислоты, по-видимому, накапливаются в гепатоцитах, участвуют в биосинтезе белка, в катаболических реакциях (переаминирование, окислительное дезаминирование, синтез мочевины). При окислительном дезаминировании аминокислот образуется аммиак, детоксикация которого происходит через образование мочевины. Если снижается детоксикация, то повышается уровень АК. Установлено, что АК можно разделить на три группы в зависимости от их способности продуцировать аммиак: Ser, Gly, Thr, Gin, Lys, His, Asn — образуют много аммиака. Orn, Туr, Ala — способность синтезировать аммиак невысокая. Asp, Glu, Arg, Pro, Trp — не образующие аммиак. Возможно, с этим связано повышение концентраций Ala, Ser, Gly, Gln, Lys, His, Asn, Orn. Особый интерес вызывает Ala — главная транспортная форма азота, которая поглощается в печени. Можно рассматривать повышение концентраций Ala с двух позиций — как признак нарушения энергетического обмена или как результат суммации деструктивных эффектов нарушения ферментных систем и способности синтезировать аммиак. Видимо, эти позиции протекают последовательно, а первичным все же является нарушение энергетического обмена. Повышение активности трансаминаз хорошо с этим предположением согласуется. Обращает на себя внимание повышение концентрации у наших больных и глицина, и пролина при отсутствии статистически значимой разницы между ними. Также нарушено содержание Lys, что свидетельствует о деструкции коллагена. Изменение метаболизма Gly, Pro и Lys ведет ко вторичному нарушению соединительной ткани — СТД. Подтверждением правильности этого предположения является отсутствие статистически достоверной разницы в содержании этих АК при ФКУ и СТД. Проведенное исследование подтвердило взаимодействие трех важных факторов при нарушении обмена фенилаланина — деструктивно-дистрофических изменений в печени, нарушений ферментных систем и снижение способности обезвреживать аммиак. Задержка метаболизма глицина — аминокислоты, продуцирующей большое количество аммиака, сопровождает явления соединительно-тканной дисплазии и влечет за собой нарушение обмена пролина и лизина. Отсутствие статистически достоверных различий в содержании АК (кроме фенилаланина) при ФКУ и СТД может быть свидетельством того, что при наследственных болезнях обмена действуют общие патогенетические механизмы. Все это заставляет нас согласиться с мнением, что «Мир метаболических болезней состоит не из множества отдельных дефектов ферментов и белков, а из структурной взаимосвязи, которая делает эту важную группу нарушений постижимой для клиницистов, а это приносит пользу пациентам». Нарушение промежуточного метаболизма Аминоацидопатии являются результатом нарушений расщепления аминокислот в цитозоле и относятся к наиболее частым наследственным заболеваниям обмена веществ. Аминоацидопатии диагностируются путем анализа концентрации аминокислот в сыворотке крови или в моче, иногда с помощью определения уровня органических аминокислот в моче. Большая часть аминоацидопатий легко корригируются с помощью диетических ограничений употребления как белков, так и аминокислот, задействованных в дефектных путях метаболизма. Другой путь коррекции аминоацидопатий — срочное лечение катаболических состояний, сопровождающихся расщеплением большого количества белка. В последние годы разработана еще одна терапевтическая стратегия, которая проявила себя с успехом при лечении гепаторенальной тирозинемии. Проведение соматогенетического обследования с синдромологическим анализом, использованием современных биохимических методов позволяют подозревать определенные наследственные болезни обмена аминокислот на долабораторном уровне. Мы выделили несколько групп, которые соответствуют определенным заболеваниям (И. В. Новикова): сочетание задержки умственного развития с патологией органов зрения чаще всего встречается при гомоцистинурии; сочетание задержки умственного развития с судорогами свидетельствует о некетотической гиперглицинемии, фенилкетонурии, нарушении обмена аминокислот цикла мочевины, гиперлизинемии; сочетание задержки умственного развития с поражением кожи свидетельствует о фенилкетонурии, наследственной ксантуренурии, гистидинемии; сочетание поражений печени и центральной нервной системы наблюдается при аргининемии; нарушение слуха, опорно-двигательного аппарата и функции почек — при гиперпролинемии и цистинурии. Эти наблюдения способствовали изучению спектра нарушения обмена аминокислот у детей и взрослых в регионе исследования. В 108 семьях проведены клинико-генеалогический, синдромологический анализ и трехэтапное лабораторное обследование пациентов с признаками метаболических нарушений. На первом этапе проводились качественные тесты для определения аминокислот и их метаболитов в моче; на втором — определение аминокислот в сухих пятнах крови или в суточной моче с помощью тонкослойной хроматографии. На третьем этапе использовалась высокоэффективная жидкостная хроматография для анализа свободных аминокислот в биологических жидкостях («Waters», колонка PICO-TAG tm 3,9х30 см, градиентное элюирование). При анализе 108 хроматографических профилей и клинических данных больных с признаками метаболических нарушений пролинемия диагностирована в 5 (4,6%±2,0) случаях; глицинемия — в 6 (5,6%±2,2); нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью — в 2 (1,9%±1,3); значительное повышение аланина выявлено в 2 (1,9%±1,3) случаях; нарушение обмена ароматических аминокислот — в 1 (0,9%±0,9); лизинемия и гистидинемия по одному (0,9%±0,9) — каждое нарушение. Нарушение обмена других аминокислот выявлено в 10 (9,3%±2,8) случаях. Недифференцированное повышение аминокислот в сыворотке крови и/или суточной моче определялось в 17 (15,7%±3,5) случаях наблюдений, вторичная аминоацидопатия — в 25 (23,1%±4,1). Органические ацидемии выявлены в 4 (3,6%±0,9) случаях. Другие заболевания, которые не сопровождались изменениями в обмене аминокислот, выявлены в 22 (20,4%±3,9) наблюдениях. Снижение количества особенно незаменимых аминокислот также имеет диагностическое значение и может быть следствием метаболических нарушений. Мы провели анализ 6775 больных, которые были обследованы в Центре в связи с подозрением на наследственную патологию в 1998–2001 гг. и среди них у 269 выявили наследственные нарушения обмена, которые объединены в 80 нозологических единиц. Обращает на себя внимание увеличение количества выявленных больных и разнообразие нозологических форм (из анализа исключены соединительнотканные дисплазии, митохондропатии и органические ацидурии) (табл. 3). Адекватная оценка фенотипа пробанда, анализ генеалогических данных, осведомленность врача-генетика в основах фундаментальной геномики и патогенетических механизмах метаболических заболеваний позволили провести целенаправленное лабораторное исследование, повысить количество нозологических форм наследственных болезней обмена и проводить эффективное лечение и социальную реабилитацию пробандов. Используя такой подход в последующем, мы значительно увеличили и количество и спектр установленных нозологических форм наследственных болезней обмена, что стало возможным благодаря тесному сотрудничеству биохимиков (А.П. Степанец, И.В. Новикова) и врачей Центра. Так, гиперпролинемия выявлена у 47 больных, гиперпролинурия — у 22, пролинемия — у 14, пролинурия — у 3, оксипролинурия — у 6, гипероксипролинурия — у 3, глицинемия — у 19, кетотическая глицинемия — у 6, некетотическая глицинемия -у 11, гиперпролинурия с глухотой — у 7, гомоцистинурия — у 10, валинемия — у 3, цитруллинемия — у 2 (графики 1,2,3,4,5). Во время проведения исследования мы обратили внимание на существование генерализованных ацидурий и ацидемий и изучили их диагностическое значение. При этом были установлены данные, соответствующие данным, полученным зарубежными коллегами (Norbert W. Tietz et al., 1997). Генерализованную аминоацидурию мы наблюдали у здоровых новорожденных, при нефротическом синдроме, у беременных, при цистинозе, тирозинозе, галактоземии, непереносимости фруктозы, лактозы, при хромосомных болезнях, хромосомном полиморфизме, который сопровождался фенотипическими изменениями. Эту группу нарушений мы считали вторичными ацидуриями, отличая их от первичных ацидурий. Диагностика аминоацидурий позволила установить сложные нарушения обмена веществ, которые сопровождаются изменениями промежуточного метаболизма. Это — органические ацидурии (ОА), третий этап наших исследований, развивающийся в настоящее время. Органические кислоты являются универсальными продуктами обмена практически любого вещества на пути его распада до воды и углекислого газа, в случае азотсодержащих соединений — до мочевины. Источниками органических кислот в организме выступают аминокислоты, жирные кислоты, углеводы, холестерол, пурины, пиримидины, нейротрансмиттеры, пища, лекарственные вещества, продукты жизнедеятельности бактерий. Органические ацидурии — это нарушения промежуточного обмена с накоплением токсических соединений, которые нарушают 27 сложных внутриклеточных биохимических путей обмена. При органических ацидуриях нарушается и катаболизм глюкозы (гликолиз), и ее синтез (глюконеогенез), метаболизм аминокислот и аммиака, пуринов, пиримидинов и жиров. Накопление в клетках, плазме крови и цереброспинальной жидкости органических кислот приводит к органической ацидурии (ацидемии). Термин «органическая ацидурия» является наилучшим, так как концентрация органических кислот в моче в 100 раз превышает их концентрацию в сыворотке крови и поэтому их легче выявлять в моче. Количество известных и выявленных органических кислот превышает 1000. Клинические признаки органических ацидурий отличаются широкой вариабельностью и неспецифичностью, к ним относятся: дистресс-синдром или сепсис новорожденного, развившийся в течение нескольких часов или дней после рождения при отсутствии акушерского или инфекционного анамнеза. внутрижелудочковое кровоизлияние у доношенного новорожденного (Georg F. Hoffmann, William L. Nyhan et al., 2002); кровоизлияния в сетчатку, хронический субдуральный выпот, субдуральная гематома у ребенка 1-2 лет жизни (Georg F. Hoffmann, William L. Nyhan et al., 2002); синдром внезапной смерти, синдром апноэ во сне у больного или сибсов; симметричные признаки нарушения миелинизации, глиоза, фронтотемпоральной и мозжечковой атрофии, выявляемые при проведении КТ или ЯМРТ (Georg F. Hoffmann, William L. Nyhan et al., 2002); иммунологическая недостаточность; отсутствие точного диагноза, объясняющего рецидивирующее ухудшение общего состояния больного (А. А. Глухова, 2003); клинико-лабораторные признаки гепатита при отсутствии инфекционного или токсического поражения печени (Л. С. Озерова, 2003); кома, синдром Рейе, развившиеся на фоне видимого благополучия или вирусной инфекции (И. Г. Гольдфарб); приступы гипокетотической гипогликемии (В. А. Варенко, 2003); плохая переносимость физических нагрузок, жары, голода (Е. Я. Гречанина, Ю. Б. Гречанина, 2003); синдром «вялого ребенка», миопатия, мышечная гипотония, рецидивирующие боли в мышцах, признаки миолиза (Е. Я. Гречанина, Ю. Б. Гречанина, 2003); специфический, нехарактерный для здорового человека запах, исходящий от тела, волос, мочи (Е. Я. Гречанина, 2003); аномальный (черный, голубой, красный, зеленый) цвет мочи; грубое нарушение поведения, регресс психомоторного развития, возникшие после «легкой» простуды или кишечной инфекции (Е. Я. Гречанина, 2003); аллопеция; дерматит (Т. Б. Пилипенко, 2002); несвязанные с хромосомными аномалиями или воздействием тератогенов врожденные пороки развития, дизморфии лица, пороки сердца; задержка физического развития; неврологическая патология, включая периферическую нейропатию (Л. В. Молодан, 1999); нарушение слуха и зрения неизвестной этиологии; нарушение речи; отвращение к белковой или жирной пище и возникающие после ее приема тошнота и рвота; ревматоидный артрит и другая артропатия, не связанные с аутоиммунными реакциями и инфекциями; расторможенность и гиперактивность психоз и аутизм; необъяснимые длительные запоры и поносы; лекарственная аллергия.   Продолжение >> http://orthodox.od.ua/doc/255-nasledstvennye-narusheniya-metabolizma-chast-2-ya.html Мы сформировали «портрет» больного органической ацидурией (ОА): наиболее важным признаком было отсутствие точного диагноза, который бы объяснял рецидивирующие симптомы. Отмечалась разная степень задержки развития, роста, психоз, аутизм и другие аномалии поведения. Заметна пищевая непереносимость мяса, рыбы, молочных продуктов и рвота после их приема. Домашний доктор Thu, 02 Apr 2009 14:16:00 +0300 Мы сформировали «портрет» больного органической ацидурией (ОА): наиболее важным признаком было отсутствие точного диагноза, который бы объяснял рецидивирующие симптомы. Отмечалась разная степень задержки развития, роста, психоз, аутизм и другие аномалии поведения. Заметна пищевая непереносимость мяса, рыбы, молочных продуктов и рвота после их приема. Характерен специфический запах тела, необычный запах или цвет мочи. Выражены признаки вовлеченности центральной и периферической нервной системы, проблемы со слухом, речью, зрением. Обращали на себя внимание также частые инфекции, особенно часто встречались воспаление среднего уха, кандидозный стоматит, дрожжевые инфекции и иммунологическая недостаточность; синдром апноэ во сне, гипотония, кома, синдром Рейе; приступы апноэ или внезапная смерть; алопеция и тяжелая форма дерматита; микро- и макроцефалия, лицевые дисморфии; пороки сердца; длительные необъяснимые тошноты и рвоты, ювенильный артрит и боль в суставах; неподтвержденная аутоиммунная болезнь; гепатомегалия, нарушение свертывания крови, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, не связанная с известными факторами нарушений в системе крови или другими нозологическими формами; продолжительный запор или понос, которые не связаны с известными состояниями. Общие патогенетические механизмы ОА Развитие острого или хронического метаболического ацидоза вследствие накопления органических кислот (ОК). Образование соединений типа ОК-КоА приводит к истощению сукцинил- и ацетил-КоА и нарушению процессов глюконеогенеза. Ингибирование соединениями ОК-КоА реакций цикла Кребса, что приводит к нарушению утилизации эфиров КоА, повреждению процессов кетолиза и синтеза АТФ и накоплению пирувата и лактата. Образование эфиров карнитина с соединениями ОК-КоА, приводящее к истощению его запасов в митохондриях. Вызванное ингибированием цикла Кребса и истощением запасов карнитина повреждение митохондрий. Нарушение цикла мочевины и накопление аммиака вследствие повреждения митохондрий. Ингибирование некоторыми ОК системы утилизации глицина, что вызывает повышение его уровня в организме и проявление его нейротропных свойств (группа кетотических гиперглицинемий, включающая пропионовую, изовалериановую, метилмалоновую ацидурии и р-кетотиолазную недостаточность). Клинические типы классических органических ацидурий (по J. Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999) Неонатальная форма всегда протекает как «катастрофа неонатального периода». Маркерные признаки: внезапно возникающий в первые дни жизни у ранее здорового новорожденного отказ от еды и рвота; респираторный дистресс-синдром, апноэ и цианотические атаки, которые нельзя объяснить более частными причинами; возникшая в первые дни жизни ребенка на фоне кормления грудным молоком или молочной смесью (в ситуации с поздним прикладыванием к груди — на фоне неадекватной гидратации, неадекватного восполнения энергетических потребностей глюкозой и введением плазмы) необъяснимая более частными причинами энцефалопатия, начавшаяся с «вялости», отказа от еды, рвоты, прогрессирующая до комы и сопровождающаяся общей мышечной гипотонией, которая может сочетаться с патологическим гипертонусом конечностей, миоклоническими судорогами и патологической глазодвигательной симптоматикой. Хроническая интермиттирующая форма манифестирует в любом возрасте после неонатального периода. Подозрительные признаки: «кетотическая гипогликемия», протекающая с выраженными в разной степени преходящими неврологическими расстройствами (особенно у детей до 6 месяцев и старше 6 лет); метаболическая катастрофа, возникшая на фоне респираторной инфекции, диареи, употребления «банкетной» еды, клинически неотличимая от синдрома Рейе. Хроническая прогрессирующая форма начинается, как правило, в раннем детском возрасте. Подозрительные признаки: ведущими являются прогрессирующая задержка психомоторного развития и прогрессирующие или периодически утяжеляющиеся экстрапирамидные расстройства; нарушение питания, анорексия, частые рецидивирующие рвоты; развитие метаболической катастрофы, как и при хронической интермиттирующей форме с последующим нарастанием неврологической симптоматики; клинические проявления иммунодефицита в виде хронической кандидозной инфекции; остеопороз. У больного любого возраста с внезапно развившейся метаболической катастрофой вероятность органической ацидурии очень высока. Общие лабораторные признаки ОА Обнаруживаются только во время метаболического криза. Ацидоз с увеличенным анионным интервалом. Кетонемия, кетонурия (не при всех ОА). Кетонемия, кетонурия в сочетании с гиперглицинемией (при изовалериановой, пропионовой, метилмалоновой ацидуриях и недостаточности р-кетотиолазы — кетотические гиперглицинемии). Гипогликемия, гипергликемия или частые колебания уровня глюкозы в крови. Повышение уровня лактата. Повышенный уровень триглицеридов в крови (непостоянный признак). Непостоянное повышение уровня мочевой кислоты. Умеренное или выраженное повышение уровня аммиака в крови (может выявляться только при нагрузочной пробе с животными белками). Снижение уровня азота мочевины. Повышение уровня креатинфосфокиназы. Панцитопения, нейтропения, тромбоцитопения, снижение уровня Т- и В-лимфоцитов, мегалобластная анемия (при некоторых ОА). Рост дрожжевых грибов в кале (необходимо оценивать с осторожностью, т.к. вероятна контаминация кала микроорганизмами с перианальных складок). На сегодняшний день самым эффективным методом подтверждающей диагностики ОА является газовая хроматография и масс-спектрометрия (чувствительность и специфичность выше 90%) образцов утренней мочи и реже крови. Этот метод позволяет выявить (Willy Lennart, 2002): накопление патогномоничных метаболитов в моче при газовой хроматографии более эффективно, чем исследование крови (почечные канальцы неэффективно реабсорбируют органические кислоты); снижение уровня карнитина в крови и моче. Общие принципы лечения Профилактика инфекций, особенно гриппа и ветряной оспы. Активное снижение температуры тела при любой лихорадке (больным с ОА салицилаты нельзя применять в любом возрасте). Значительное уменьшение белковой нагрузки (в остром периоде прекращают питание, препараты аминокислот и крови противопоказаны; в межприступном периоде сокращение количества белка в рационе от 2,0 до 0,5 г/кг), если возможно, питание с исключением источника неусваиваемых аминокислот. Снижение катаболизма путем повышения калорийности пищи за счет углеводов в межприступном периоде; при метаболическом кризе — восполнение потребностей в калориях путем в/в введения 10% раствора глюкозы с инсулином (основной анаболический гормон). Допустимо поддерживать глюкозу в крови на уровне несколько выше 3,33 ммоль/л у новорожденных и 5,55 ммоль/л у старших детей и взрослых. Связывание и удаление токсических метаболитов. Восполнение дефицита карнитина (L-карнитин по 50-100 мг/кг/сут). Повышение активности дефектного фермента путем назначения кофакторов. Среди метаболических болезней, которые требуют неотложной помощи встречаются нарушения детоксикации аммиака. Расщепление белка приводит к продукции большого количества азота в виде аммиака — химического вещества, которое оказывает нейротоксическое влияние, а в норме превращается в мочевину и выводится с мочой. Гипераммониемии вызывают «катастрофу перинатального периода». Ее своевременная диагностика дает возможность эффективного лечения (табл. 4). Детоксикация аммиака до мочевины происходит через серию реакций, так называемого цикла мочевины. Для синтеза мочевины необходимо пять ферментов: карбамилфосфатсинтетаза; орнитинтранскарбамилаза (орнитин-карбамоилтрансфераза); аргининсукцинатсинтетаза (аргининсукцинатсинтаза); аргининсукцинатлиаза (аргинисукциназа); аргиназа. Дефекты этих ферментов относятся к наиболее частым генетическим причинам гипераммониемии у детей. Кроме того, выраженное повышение уровня аммиака в плазме может произойти и при других врожденных нарушениях обмена веществ. Главный путь экскреции азота у человека — в составе мочевины, которая синтезируется в печени, затем поступает в кровь и экскретируется почками. В образовании 1 моля мочевины участвует 1 моль ионов аммония, 1 моль двуокиси углерода (активируемой Mg+ и АТФ) и 1 моль аминного азота аспартата. В ходе синтеза потребляются 3 моля АТФ, 2 из них превращаются в АДФ и Ф1, а третий — в АМФ и Ф, в нем последовательно участвует 5 ферментов. Из 6 аминокислот, вовлекаемых в процесс синтеза мочевины одна (N-ацетилглутамат) служит активатором одного из ферментов и в химических превращениях не участвует. Остальные 5 — аспартат, аргинин, орнитин, цитруллин и аргининосукцинат — служат переносчиками атомов, то есть в моче образуют молекулу мочевины. Аспартат и аргинин входят в состав белков, тогда как 3 другие аминокислоты — орнитин, цитруллин и аргининосукцинат в состав белков не входят. Главная их роль — участие в синтезе мочевины, который является циклическим процессом. Таким образом, ни потерь, ни накопления орнитина, цитруллина, аргининосукцината и аргинина в ходе синтеза мочевины не происходит, потребляется только ион аммония, СО2, АТФ и аспартат. Поскольку в цикле мочевины аммиак превращается в нетоксичную мочевину, все нарушения ее синтеза вызывают аммиачное отравление. Клинические проявления гипераммониемии у детей связаны в основном с нарушением функции мозга и сходны между собой независимо от причины. I. Период новорожденности. Симптомы появляются обычно на второй день жизни и быстро прогрессируют. Можно выделить следующие симптомы: отказ от еды, рвота, вялость, тахипноэ, летаргия, судороги, кома, гепатомегалия, температурная лабильность (гипотермия), внутричерепные кровоизлияния (вследствие коагулопатии). II. Дети младшего возраста. Симптомы: задержка роста, физического развития, рвота, избирательность в еде, сниженный аппетит, атаксия, энцефалопатия с эпизодами вялости и летаргии, судорожные приступы, умственная отсталость. III. Дети старшего возраста и подростки. Симптомы: хроническая неврологическая симптоматика, психические нарушения: периоды дезориентации, психозы, девиантные формы поведения, вялость, рецидивирующая энцефалопатия, связанная с высоким потреблением белка, стрессами. Часто детям с гипераммониемией ставят диагноз генерализованной инфекции. Промежуток времени от первых симптомов до необратимых церебральных нарушений очень короткий, поэтому необходимо определять уровень аммиака в плазме у каждого ребенка, клиническую симптоматику у которого нельзя объяснить банальной инфекцией. Классификация гипераммониемий представлена Y. Zschocke, G F. Hoffmann (1999). Гипераммониемия 1 типа (обусловлена дефицитом карбамилфосфатсинтетазы и N-ацетилглутаматсинтетазы). Гипераммониемия 2 типа (обусловлена дефицитом орнитинтранскарбамилазы). Преходящая гипераммониемия новорожденных. Диагностика: экстренное определение уровня аммиака лактата в крови; проведение общей экстренной программы исследования: гемограмма, определение уровня сахара в крови, исследование электролитов, функциональные пробы печени, коагулограмма, определение кислотно-основного состояния, исследование газов крови; экстренное определение содержания аминокислот в крови и моче; экстренное определение содержания органических кислот или оротовой кислоты в моче. Диагностические критерии Основной диагностический критерий — это гипераммониемия. При концентрации аммиака в плазме крови 118 ммоль/л наступает рвота и летаргическое состояние, при 175 ммоль/л — кома, при 290 ммоль/л — судороги, при 465 ммоль/л — смерть. На ранней стадии заболевания патогномоничным показателем является газовый алкалоз вследствие центрального эффекта гипераммониемии. Однако у новорожденных и детей грудного возраста может выявляться метаболический алкалоз (из-за рвоты) или метаболический (лактат) ацидоз (из-за сниженного периферического кровообращения). Результаты всех лабораторных исследований, включая специальные метаболические анализы, должны быть получены за несколько часов, а в случае необходимости даже ночью. Знание уровня содержания аммиака позволяет провести дифференциальный диагноз на уровне дефектов ферментов цикла мочевины. В дальнейшем для уточнения диагноза (типа гипераммониемии) и проведения дифференциальной диагностики печеночной недостаточности (врожденный гепатит, тирозинемия 1 типа, галактоземия, недостаточность a-1-антитрипсина, дефекты синтеза желчных кислот) необходимо определить уровень ферментов в печени. При дефектах цикла мочевины и органических ацидуриях (например, пропионовая ацидурия, которая составляет около 30% тяжелых врожденных гипераммониемий) синтез мочевины заблокирован в результате недостаточности ацетил-КоА (требуется для синтеза N-ацетилглутамата органическими кислотами) и ингибирования образования N-ацетилглутамата органическими кислотами. На ранней стадии заболевания органические ацидурии ассоциируются с молочным ацидозом, но иногда возможно развитие алкалоза вследствие рвоты. Уровень аммиака может быть повышенным при избыточной мышечной активности при вспомогательной вентиляции легких, респираторном дистресс-синдроме новорожденных или после генерализованного судорожного приступа. В этих случаях уровень аммиака редко превышает 180 мкмоль/л. Транзиторная гипераммониемия, вследствие открытого венозного протока (ductus venosus), особенно, у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом. Содержание в плазме МНз < 1,6 мкмоль/л. В настоящее время разработана неотложная терапия при гипераммониемии (содержание свободных ионов аммония в плазме крови превышает 200 мкмоль/л и 350 мг/дл.). При этом необходимо: прекратить потребление белков; прервать катаболическое состояние путем высококалорийной инфузионной терапии (>120 ккал/кг/сут); вводить аргинин для поддержания функционирования орнитинового цикла (цикла мочевины); детоксикация аммиака. На протяжении первых двух часов проводится следующая инфузионная терапия: 20% глюкоза 20 мл/кг (спустя 2 часа проверить содержание лактата в крови); гидрохлорид аргинина 360 мк/кг (»2 ммоль/кг, одномолярный раствор=2 мл/кг); карнитин 50 мг/кг; Na-бензоат 350 мг/кг + Na-фенилбутират или фенилацетат 250 мг/кг (не применять при подозрении на органическую ацидурию). При содержании аммиака свыше 400 мкмоль/л (> 700 мг/дл) показана срочная экстракорпоральная детоксикация, использование перитонеального диализа неэффективно. Поддерживающая терапия (на протяжении 24 часов): гидрохлорид аргинина 350 мг/кг; натрия бензоат 250 мг/кг (не давать при подозрении на органическую ацидурию); фенилацетат — 250-500 мг/кг (не давать при подозрении на органическую ацидурию); глюкоза 10-20-30 мг/кг; интралипид 0,5-1 г/кг до 3 г/кг (контролировать триглицериды); соответствующее количество жидкости и электролитов. Кроме этого: карнитин 100 мг/кг/сут в 3-4 приема (уменьшить при подтверждении дефекта цикла мочевины); форсированный диурез (фуросемид 2 мг/кг перорально или 1 мг/кг внутривенно через каждые 6 часов); не давать кетокислот. Прогноз неблагоприятный, если коматозное состояние продолжается больше 3 дней, а также выражены симптомы и признаки внутричерепной гипертензии.   Среди различных форм гипераммониемии наиболее часто встречаются следующие (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999). Дефицит карбамилфосфатсинтетазы (гипераммониемия I типа) В большинстве случаев дефект возникает спорадически, но не исключается аутосомно-рецессивный тип передачи. Клинические проявления зависят от тяжести ферментной недостаточности. При полном отсутствии фермента заболевание быстро прогрессирует и через 2-3 суток может наступить смерть. У новорожденных с неполным блоком фермента течение болезни менее тяжелое. Известны поздние формы дефицита карбамилфосфатсинтетазы, проявляющиеся умственной отсталостью, приступами рвоты, летаргией. Тяжесть неврологических нарушений объясняется не только интоксикацией, но и поражением коры больших полушарий и мозжечка, повреждением нейронов, пролиферацией фибриллярных астроцитов и склеротическими изменениями. Лабораторная диагностика: гипераммониемия без повышения уровня специфических аминокислот в плазме; вторичное повышение глутамина и аланина; оротовая кислота в моче отсутствует или ее содержание снижено. Лечение. Диета с низким содержанием белка — 0,6 г/кг/день в натуральном продукте и 0,6 г/кг/день в виде эссенциальных аминокислот. При дефиците N-ацетилглутаматсинтетазы эффективен прием внутрь карбамилглутамата. Прогноз. У выживших детей возможна задержка развития. Орнитинтранскарбамилазная недостаточность (гипераммониемия II типа) Энзим катализирует продукцию цитруллина. Дефект фермента наследуется по Х-сцепленному доминантному типу. Гомозиготные лица мужского пола поражаются сильнее, чем гетерозиготы женского пола. У новорожденных мальчиков те же клинические проявления, что и при выраженной гипераммониемии. Стертые формы симулируют синдром Рейе. Изменения нервной системы обусловлены дегенеративными процессами в сером и белом веществе больших полушарий головного мозга. Обнаруживается много аномальных астроцитов, бледность ядер, изменения в цитоплазме нейронов. Лабораторная диагностика: повышение уровня глутамина и оротовой кислоты, снижение цитруллина; у гетерозиготных девочек после белковой нагрузки может определяться в плазме крови аммиак и орнитин и выделение оротовой кислоты с мочой. Диагноз может быть подтвержден путем определения активности фермента, в норме содержащегося только в печени. Пренатальная диагностика проводится с помощью биопсии печени плода. Лечение. Сходно с таковым при дефиците карбамилфосфатсинтетазы, за исключением того, что вместо аргинина можно использовать цитруллин. Прогноз. При недостаточности энзима менее 2% от нормы у новорожденных улучшение состояния происходит в течение первой недели; при активности ниже 14% и своевременной диете, умственное и физическое развитие может протекать удовлетворительно. У бессимптомных носителей умеренно выражена дисфункция ЦНС по сравнению со здоровыми. Цитруллинемия (дефицит синтеза аргининянтарной кислоты) В основе заболевания лежит недостаточность аргининсукцинатсинтетазы, в результате чего происходит резкое повышение цитруллина в плазме и усиленное выведение этой аминокислоты с мочой. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Существуют значительный клинический и генетический полиморфизм от бессимптомных форм до тяжелых с летальным исходом. Для всех форм характерна умственная отсталость и неврологическая симптоматика. При полном блоке фермента уже в первый день жизни после кормления грудным молоком наступает заторможенность, гипотония, судороги, кома. Смерть может наступить в первые сутки жизни. При морфологическом исследовании головного мозга умерших детей выявляется нейронная дегенерация и нарушения в миелинизации. Глиальные клетки увеличены и содержат значительные липидные включения. Лабораторная диагностика: увеличение в плазме концентрации цитруллина. Диагноз подтверждается при определении активности фермента в лейкоцитах, фибробластах, клетках печени; гипераммониемия у новорожденных с цитруллинемией обнаруживается не всегда. Клинические симптомы не коррелируют с концентрацией аммиака в плазме крови; пренатальная диагностика основывается на определении ферментной активности в культуре амниотической жидкости. Лечение. Малобелковая диета (от 1,2 до 1,5 г/кг/сут) с добавлением аргинина (0,4-0,7 г/кг). Прогноз. У новорожденных с выраженными клиническими симптомами заболевания прогноз крайне неблагоприятный. При стертых формах больные обычно хорошо реагируют на диетотерапию с ограничением белка. Аргининемия Заболевание впервые описано в 1969 году Terheggen и соавторами. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Картирован ген аргиназы печени человека на 6q23 хромосоме. Первичный биохимический дефект — недостаточность фермента, аргиназы, катализирующего реакцию расщепления аргинина на орнитин и мочевину. Симптомы обычно появляются в возрасте после 6 месяцев: рвота, раздражительность, задержка психомоторного развития. К частым симптомам у старших детей относятся прогрессирующая спастичность с перекрещиванием ног, спастическая диплегия, атаксия, хореоатетоз и судороги. Клинические проявления обусловлены хронической аммиачной интоксикацией. Имеет значение токсический эффект накопления аргинина, приводящий к умственной отсталости после 2-го года жизни. Лабораторная диагностика: повышенное содержание аргинина в плазме; определение активности аргиназы в эритроцитах; в моче определяется повышенное содержание оротовой кислоты; внутриутробная диагностика возможна путем определения ферментативной активности аргиназы в эритроцитах плода. Лечение. Безаргининовая диета. Терапия смесью незаменимых аминокислот с ограничением общего приема белка. Аргининянтарная ацидурия Заболевание впервые описано в 1958 году S. Alan. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Мутантный ген локализован на 7-й хромосоме. Первичный биохимический дефект — недостаточность фермента аргининсукциназы, который катализирует образование аргинина и фумарата из аргининянтарной кислоты. Выраженность клинических проявлений и биохимических изменений значительно колеблется. При неонатальной форме заболевания выраженная гипераммониемия развивается в течение первых нескольких дней жизни, при этом уровень смертности очень высок. После короткого бессимптомного периода наблюдается отказ от пищи, анорексия. Потом новорожденные становятся сонливыми, отмечаются признаки угнетения ЦНС, в конечном итоге наступает кома. Также наблюдаются респираторные расстройства, мышечная гипотония, судорожный синдром, гепатомегалия, рвота. Причина смерти — апноэ и остановка сердца. При подострых или поздних формах заболевания первые клинические проявления могут возникать в раннем детском возрасте. Важным симптомом являются неврологические нарушения: судороги, транзиторная атаксия, задержка психомоторного развития либо умственная отсталость. Наблюдаются такие признаки, как рвота, гепатомегалия, повышенная ломкость и сухость волос. Лабораторные данные: увеличение концентрации аргининянтарной кислоты в моче, крови и спинномозговой жидкости; умеренное повышение активности печеночных ферментов; аргининянтарная кислота в повышенном количестве содержится также в амниотической жидкости, если болен плод. Лечение: основано на ограничении белка. Считается целесообразным применение аргинина на фоне низкобелковой диеты. Среди наших наблюдений показательны следующие. Ребенок Г., 2 года 3 месяца, направлен в ХМЦКГ и ПД с диагнозом: ДЦП. Задержка психомоторного развития. Жалобы при поступлении: раздражительность, агрессивность, резкий запах мочи. Пробанд от I беременности I родов. Беременность протекала с угрозой прерывания с 13 недель. Проводилась сохраняющая терапия. Роды в сроке 38 недель. Родилась девочка, m=2900 г, L=49 см, с трехкратным обвитием пуповины вокруг шеи. Из роддома выписана на 8-е сутки с диагнозом: асфиксия I степени, НГЛД I степени. Находилась на естественном вскармливании до 7 месяцев. До года была вялой, сонливой. Головку удерживает с 5 месяцев, сидит с 9 месяцев, ходит с 1 года 2 месяцев. С 4 месяцев появился резкий запах мочи («нашатырного спирта»). На 1-м году жизни перенесла острый бронхит. С 11 месяцев девочка стала отказываться от еды, появилась периодическая рвота. Ребенок стал агрессивным, легко возбудимым, плохо вступал в контакт. Впервые осмотрена неврологом в 1 год 8 месяцев, поставлен диагноз: ДЦП, атопически-атаксическая форма. Проводилось лечение. Лечение не эффективно. Отмечается с 2 лет нарушение походки: спотыкается, часто падает. Ребенок с детьми не играет, игрушками не интересуется, не разговаривает. Особенности фенотипа Ребенок пониженного питания. Кожные покровы бледные, сухие. Волосы тонкие, светлые. Окружность головы 50 см, выступающий лоб. Глазные щели D>S, эпикант, страбизм. Короткий нос. Высокое небо. Грудная клетка широкая. Гипермобильность суставов верхних конечностей. Варусная установка стоп. Частичная кожная синдактилия II и III пальцев. Неврологический статус: S<D, страбизм слева. Мышечный тонус в руках повышен, в ногах гипотония. Сухожильные рефлексы S=D, средней живости. Патологических рефлексов нет. Лабораторные исследования: при исследовании уровня аминокислот крови методом PICO TAG выявлено повышение лизина и треонина; ТСХ аминокислот в суточной моче: повышение орнитина, аргинина, глицина, аспарагиновой кислоты; уровень мочевой кислоты в 2 раза выше нормы; при компьютерно-томографическом исследовании головного мозга определяются умеренно выраженные признаки гидроцефалии в виде незначительного расширения желудочковой системы и субарахноидального пространства с умеренной гипоплазией коры головного мозга; УЗИ сердца: диспластическая кардиопатия; УЗИ печени: печень + 3,5 см край уплотнен, паренхима зернистая, значительно повышенной эхогенности; Pancreas: уплотнение капсулы, повышение эхогенности; УЗИ почек: солевая инкрустация; при проведении исследования мочи — проба на азот=1,3 (N — 1,1 г/л). После назначения диеты с ограничением белка состояние ребенка значительно улучшилось. Учитывая жалобы, анамнез, данные дополнительных методов исследования ребенку был поставлен диагноз: дефицит орнитинтранскарбамилазы (гипераммониемия) с Х-сцепленным доминантным типом наследования. Задержка темпов психо-речевого развития. Диспластическая кардиопатия. Дисметаболическая нефропатия. При том, что периодически возникающие анемия и гемолиз характерны для ряда органических ацидурий и гипераммониемий, мы столкнулись у пяти больных с теми случаями, когда эти симптомы были обусловлены ферментативными дефектами самих клеток эритроцитарного ростка — наследственными эритроцитарными энзимопатиями. Наиболее систематизированными из них являются следующие. Недостаточность глутатион-редуктазы. Не ассоциирована с гемолизом. Наиболее вероятная причина — дефицит рибофлавина. Недостаточность глутатион-пероксидазы. Связь с гемолизом не установлена. Недостаточность глутатионных синтетических ферментов. Возможен как эритроцитарный, так и тканевой дефицит этих ферментов (гамма-глутамил-цистеин-синтетазы и глутатион-синтетазы). Клиническая картина зависит от степени снижения активности ферментов и от того, поражен ли гамма-глутаминовый цикл в неэритроидной ткани. Недостаточность 2 гамма-глутамил-цистеин-синтетазы проявляется при остаточной активности фермента на уровне 5% и сопровождается периодической желтухой, спленомегалией, образованием камней, неврологическими нарушениями и генерализованной аминоацидурией. Недостаточность 2 глутатион-синтетазы при снижении активности фермента только в эритроцитах отмечаются признаки, характерные для хронического гемолиза, при вовлечении тканевого фермента кроме этих признаков отмечаются неврологические нарушения, умственная отсталость и гиперпродукция 5-оксопролина с оксопролинурией. Недостаточность гликолитических ферментов. Общими клиническими признаками является хроническая анемия, ретикулоцитоз и непостоянная гипербилирубинемия. Уровень анемии возрастает при вирусных инфекциях. У большинства детей с дефектом гликолитических ферментов в неонатальный период отмечается значительная гипербилирубинемия, уровень которой может потребовать заменного переливания крови. Патогномоничных признаков дефицита гликолитических ферментов нет. Наследственные нарушения данной группы ферментов следует предполагать, когда хроническую гемолитическую анемию невозможно объяснить более частыми наследственными причинами — сфероцитоз и гемоглобинопатия. Недостаточность пируват-киназы. Пируват-киназа кодируется 2 различными генами. Один (картируется на 1-й хромосоме) экспрессируется в печени и эритроцитах; другой (картируется на 15-й хромосоме) — в мышцах и лейкоцитах. Гемолиз отмечается у гомозигот по аномальному гену, расположенному на 1-й хромосоме. Гемолиз может быть очень выраженным. При спленэктомии отмечается уменьшение интенсивности гемолиза при сохранении высокого количества ретикулоцитов. Недостаточность глюкозо-фосфат-изомеразы. Вторая по частоте наследственная энзимопатия. Ген локализован на 19-й хромосоме. Основное проявление заболевание — гемолиз. Гемолитическая анемия вследствие недостаточности данного фермента считается причиной неонатального многоводия. У взрослых спленэктомия обладает умеренной эффективностью. Недостаточность гексокиназы. Редкий наследственный деффект. Ген локализован на 10-й хромосоме. Недостаточность фосфоглицераткиназы. Х-сцепленный дефект. Женщины страдают гемолизом различной степени тяжести. У мужчин дефект сопровождается тяжелым гемолизом, умственной отсталостью, нарушением речи и другими неврологическими нарушениями. Недостаточность фосфофруктокиназы. Фермент состоит из 2 типов субъединиц — мышечного (ген на 1-й хромосоме) и печеночного (ген на 21-й хромосоме). Гемолиз проявляется только при активности фермента менее 50%. Однако уже при 50% активности фермента отмечается выраженная мышечная гипотония. Кроме того, имеется другой тип дефекта данного фермента с незначительным гемолизом и без поражения мышц. Недостаточность триоз-фосфат-изомеразы. Сопровождается неврологическими нарушениями и отставанием психомоторного развития, развивающимися после 6 месяцев. Нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов, сопровождающиеся гемолизом. Недостаточность пиримидин 5’-нуклеотидазы. Одна из наиболее частых энзимопатий связана с гемолизом. Отмечается анемия легкой и средней степени тяжести, спленомегалия, склонность к образованию пигментных камней в желчном пузыре. Спленэктомия неэффективна. Избыток аденозин-деминазы. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. В неонатальном периоде отмечается гипербилирубинемия. В более старшем возрасте отмечается анемия легкой степени и ретикулоцитоз. Недостаточность аденилаткиназы. Связь с гемолитической анемией не доказана. В группу нарушений промежуточного обмена относятся нарушения метаболизма жирных кислот, углеводов и их транспорта, митохондриальные нарушения, нарушения, связанные с недостаточностью витаминов, нарушения транспорта аминокислот, нарушения метаболизма минералов. Вторую группу составляют нарушения биосинтеза и расщепления сложных молекул — дефекты метаболизма пуринов и пиримидинов, лизосомные болезни накопления, пероксисомные нарушения метаболизма изопреноидов и стеринов, нарушение метаболизма желчных кислот и гемов, врожденные нарушения гликозилирования, нарушения метаболизма липопротеинов. Изменения в этой группе метаболических болезней в отличие от предыдущей проявляются медленным прогредиентным течением и плохо распознаются общепринятыми метаболическими исследованиями. Для их выявления необходимы специфические исследования. Третья группа метаболических расстройств — дефекты медиаторов и связанные с ними нарушения — нарушения метаболизма глицинов и серинов, птеринов и биогенных аминов, гамма-аминобутиратов. Об этом мы надеемся сообщить в ближайшее время. Мы пытаемся разрушить стандартные представления о том, что метаболические нарушения могут быть понятны только биохимикам. Если в вашей жизни были такие великие учителя биохимии, как профессор Арон Абрамович Утевский и такие коллеги, как биохимик профессор Иван Федорович Паскевич, то убеждение, что метаболические болезни могут быть уяснены клиницистом, будут с Вами всегда. Нужно лишь стараться обо всем рассказать понятно. Литература Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М., Медицина, 1990, 528 с. Берман Р.Е., Воган В.К. Руководство по педиатрии. М., Медицина, 1991, том 2, 540 с. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М., Медицина, 2001, 388 с. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера: Пер. с англ. М., Медицина, 1983, 421 с. Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П. Наследственная патология человека. М., АМН СССР, 1992, т. 2, 246 с. Герасимова Н.С., Стеклова И.В., Тууминен Т. Методы определения фенилаланина в плазме и пятнах крови, высушенных на бумаге // Лабораторное дело, 1995, №3, с. 38-41. Горбунова В.Н., Баранова B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб., Специальная литература, 1997, 287 с. Западнюк В.И., Купраш Л.П., Заика М.У., Безверхая И.С.. Аминокислоты в медицине. К., Здоровье, 1982, 199 с. Копылова Н.В., Банков А.Д. Как жить с фенилкетонурией? — Республиканский центр неонатального скрининга, г. Москва, 1990, 223 с. Ламбот П. Выявление заболеваний в неонатальном периоде и его критерии//Rew. Med. Liedge, 1984, №10, с. 410-412. Мак Мюррей У. Обмен веществ у человека. Основные учения о взаимосвязях биохимии с физиологией и патологией. М., Мир, 1980, 368 с. Маршалл Вильям Дж. Клиническая биохимия: Пер. с англ./ Под ред. д-ра мед. наук Н.И. Новикова. СПб., Наука РАН, 2000, 367 с. Марри Р., Гренер Д., Мейес П., Родуэлл. Биохимия человека: Пер. с англ. / Под ред. Л.М. Гинодмана. М., Мир, 1993, т. 2, 414 с. Новикова И.В., Песочина Э.А., Тикоцкая А.Г. Итоги 10 лет массового скрининга новорожденных на фенилкетонурию // Ультразвуковая перинатальная диагностика. Харьков — Львов, 1997, №8, с. 197-208. Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск: ВШ, 1967, 327 с. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей. Под ред. П.А. Темина, Л.3. Казанцевой. М., Медицина, 1998, 518 с. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. Под ред. Р. Тица: Пер. с англ. Под ред. проф. В.В. Меньшикова. М., Лабинформ, 1997, 942 с. Kirsten К. Ahring. Our experience with PreKUnil Tablets. The Neuropediatric Department, The John F. Kennedy Institute, Glostmp, Denmark. 2002.-1-12 p. І G Jennings, R G H Cotton, В Kobe. Structural interpretation of mutations in phenylalanyne hydroxylase protein aids in identifying genotyhe-phenotype correlations in phenylketonuria // Genetics. — 2000,- №8. — P. 683-696. Giovannini М, Fiori L. PKU in treated and antreated adalts.// 5th Meeting of the international society for neonatal screening. — University of Milan, Italy. 2002. -30р. Harvey L. Levy. Neonatal screening From the spot to diagnosis and treatment.// 5th Meeting of the international society for neonatal screening. Boston, Massachussets, USA. — 2002. — 22-24 p. Rex Moats. Brain phenylalanine concentration: Relevanc to diet menegement in PKU.// Inborn Error Review Series № 11. — Childrens Hospital Los-Angeles, USA. 2001. — 8 p. Elizabeth J., Quackenbush and Harvey Levy. Follow-up of atypical biopterin synthase deficiency detected through neonatal screening // Therd meeting of the international society for neonatal screening and 12-th national neonatal screening Symposium. — Boston, Massachussets, USA. -1996. — 57 p.