Медицинский центр - Ортодокс
Дислипидемии. Атеросклероз |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
В развитых странах среди заболеваний обмена веществ одно из центральных мест занимают нарушения обмена липидов. В группе дислипидемий основное внимание уделяется гиперхолестеринемии, так как между повышенным уровнем холестерина (точнее, холестерина липопротеинов низкой плотности) и повышенным риском возникновения ИБС существует причинно-следственная связь.
Термин «дислипидемии» является наиболее широким, включая в себя повышение содержания липидов и липопротеинов выше оптимальных значений и/или возможное снижение уровней некоторых фракций липидного спектра – липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), или альфа-липопротеинов.
Дислипидемии. АТЕРОСКЛЕРОЗ
В развитых странах среди заболеваний обмена веществ одно из центральных мест занимают нарушения обмена липидов. В группе дислипидемий основное внимание уделяется гиперхолестеринемии, так как между повышенным уровнем холестерина (точнее, холестерина липопротеинов низкой плотности) и повышенным риском возникновения ИБС существует причинно-следственная связь.
Термин «дислипидемии» является наиболее широким, включая в себя повышение содержания липидов и липопротеинов выше оптимальных значений и/или возможное снижение уровней некоторых фракций липидного спектра – липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), или альфа-липопротеинов. Гиперлипидемии – группа патологических состояний, сопровождающихся ростом уровня плазменных холестерина и(или) триглицеридов вследствие нарушения синтеза, транспорта и расщепления липопротеинов (ЛП). Понятие «гиперлипопротеинемия» предполагает любое повышение уровня липидов в плазме выше оптимальных значений. Холестерин представляет собой жироподобное вещество (липид), которое является важным компонентом клеточных мембран и субстратом центральной нервной системы, предшественником желчных кислот (необходимых для эмульгации и абсорбции жиров в тонком кишечнике) и стероидных гормонов, уч стично – содержанием жиров и холестерина в пище. Другие факторы, такие, как ожирение и недостаточная физическая активность, также могут быть ответственны за его уровень. В плазме две главные фракции липидов представлены холестерином и триглицеридами. Холестерин является важнейшим компонентом клеточных мембран и формирует «каркас» стероидных гормонов (кортизол, альдостерон, эстрогены и андрогены) и желчных кислот (необходимых для эмульгации и абсорбции жиров в тонком кишечнике); триглицериды важны для переноса энергии питательных веществ в клетки. В процессе синтеза эндогенного холестерина из трех молекул ацетата и коэнзима А образуется 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ-КоА); в дальнейшем под влиянием фермента ГМГ-КоА-редуктазы синтезируется мевалоновая кислота, которая, спустя серию (около двадцати) метаморфоз трансформируется в холестерин. Ключевым энзимом, ответственным за темпы синтеза холестерина, является ГМГ-КоА-редуктаза – «мишень» при терапии статинами, радикально влияющими на синтез холестерина и его плазменную концентрацию. При дефиците холестерина (прием статинов и пр.) на мембране гепатоцитов активируются рецепторы к апопротеидам В и Е (В/Е рецепторы), распознающие и абсорбирующие ЛПНП – главную холестеринсодержащую фракцию. Активация этих рецепторов является основным условием понижения уровня холестерина плазмы.
Синтезируемый в печени холестерин поступает в органы и ткани и утилизируется самой печенью. Бόльшая часть холестерина используется для генерации желчных кислот и в составе желчи оказывается в тонком кишечнике, из дистальных отделов которого абсорбируется примерно 97% кислот с последующим возвратом в печень (так называемая энтерогепатическая циркуляция холестерина). Основной механизм реализации эффекта секвестрантов желчных кислот (анионообменных смол) – холестирамина и колестипола заключается в абсорбции желчных кислот в кишечнике.
Триглицериды (эфиры трехатомного спирта глицерина и высших жирных кислот) могут быть насыщенными (нет двойных связей), мононенасыщенными (одна связь) и полиненасыщенными (две и более) и относятся к ценным энергетическим ресурсам скелетных и гладких мышц. К атерогенным относят насыщенные жирные кислоты, содержащиеся в животных жирах и кокосовом масле, к неатерогенным – моно- (оливковое масло) и полиненасыщенные (подсолнечное и другие растительные масла) жирные кислоты. В качестве пластического материала триглицериды накапливаются в жировых депо. Холестерин и триглицериды переноситься в плазме только в составе белково-липидных комплексов – липопротеинов (в состав комплексов входит простой белок – протеин; термин «протеид» обозначает сложный белок), – сферических частиц с наружным слоем белков – апопротеинов (сокращенно – «апо») и липидным (холестерин и триглицериды) ядром. Четыре главных класса липопротеинов (различаются по размеру, плотности, количеству холестерина и триглицеридов и составу апопротеинов):
В полученной натощак сыворотке большая часть холестерина ассоциирована с ЛПНП, поэтому его называют «холестерин ЛПНП», а почти все триглицериды находятся в составе частиц ЛПОНП. Каждый класс частиц имеет свои апопротеины. Самыми атерогенными классами являются ЛПОНП и ЛПНП, а антиатерогенными — ЛПВП.
Классификация липопротеинов основана на их плотности, определяющей содержание триглицеридов (наличие которых делает липопротеины менее плотными) и апопротеинов (придающих частицам больший вес).
Основные характеристики липопротеинов плазмы крови
Крупные хиломикроны, насыщенные триглицеридами и бедные холестерином, образуются в стенке тонкого кишечника из алиментарных жиров; они несут 10 апопротеидов и обеспечивают скелетные мышцы и миокард энергией в входящих в состав триглицеридов жирных кислот. Хиломикроны связываются со специфическими рецепторами миоцитов; под действием липопротеинлипазы, расщепляющей триглицериды, жирные кислоты поступают в клетки. После этого хиломикроны трансформируются в ремнантные (остаточные) частицы, которые приносят в печень экзогенный холестерин и полностью разрушаются. Атерогенность хиломикронов не доказана, хотя их ремнанты относятся к атерогенной фракции.
ЛПОНП синтезируются в печени не из экзогенных, как хиломикроны, а из эндогенных источников и содержат много триглицеридов и мало – холестерина; в их составе находится 5 апопротеидов. Функция ЛПОНП – энергообеспечение мышц (как и у хиломикронов); после поставки в миоциты триглицеридов ЛПОНП трансформируются в ремнанты (иначе – липопротеины промежуточной плотности – ЛППП; их плазменный уровень составляет примерно 10% от содержания ЛПОНП), транспортируемые в печень. ЛППП не утилизируются, как ремнанты хиломикронов, а превращаются в ЛПНП.
Повышение уровня ЛПОНП ассоциировано с ростом риска атерогенеза. Холестеринпонижающее действие никотиновой кислоты и фибратов направлено на ускорение катаболизма и/или подавление синтеза ЛПОНП. ЛПНП – главный (70% плазменного содержания) холестеринсодержащий класс – синтезируются в печени, перенося холестерин к его «потребителям», – надпочечникам, печени и пр. Модифицированный эндотелием (окисленный) пул ЛПНП ответственен за запуск развития атеросклеротического образования на уровне интимы артерий. Распознавание ЛПНП и их фиксация на клеточной мембране происходит при взаимодействии В/Е рецепторов с единственным апопротеидом ЛПНП – апо-В100. Сегодня ЛПНП считают основной атерогенной фракцией липопротеинов и основной «мишенью» для гиполипидемических средств. Существует ряд фракций ЛПНП различной степени атерогенности: «мелкие плотные» ЛПНП, очень атерогенные; «крупные флотирующие» ЛПНП, ассоциирующихся с меньшим риском развития ИБС. Так, у пятой части населения США и Европы обнаруживается атерогенный тип дислипопротеинемии с обилием «мелких плотных» ЛПНП, высоким уровнем триглицеридов и пониженным – холестерина ЛПВП при нормальной концентрации общего холестерина. ЛПВП – самые мелкие частицы, синтезируемые в печени и насыщенные фосфолипидами и белком; это уникальный антиатерогенный класс липопротеинов, обеспечивающий элиминацию избытка холестерина из стенок артерий и тканей. В процессе последней бедный холестерином пул ЛПВП3 превращается в нагруженные им частицы ЛПВП2, возвращающиеся в печень и экскретируемые с желчью. ЛПВП положительно влияют на состояние эндотелия и препятствуют окислению ЛПНП. Кроме перечисленных пяти классов липопротеинов, к независимым факторам высокого риска ИБС относятся липопротеины, структурно идентичные ЛПНП, но дополнительно несущие апо а, соединенный дисульфидной связью с апо В-100. В сыворотке крови натощак могут быть определены три основных класса липопротеинов: ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. ЛПНП содержат обычно 60-70% общего холестерина сыворотки, ЛПВП – 20-30% общего холестерина, ЛОНП, которые в основном состоят из триглицеридов, содержат 10-15% общего холестерина сыворотки.
Идентификация липопротеинов возможна с помощью ультрацентрифугирования и электрофореза в агаровом геле, используемых в исследовательских целях и проблемных диагностических ситуациях. Поэтому в большинстве клинических лабораторий определяются лишь общий холестерин, холестерин ЛПВП и триглицериды, которые легко экстрагировать из крови.
В исследуемой натощак сыворотке холестерин переносится в составе трех видов липопротеинов, – ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП. Поэтому общий холестерин представляет собой сумму трех холестеринсодержащих фракций: холестерин ЛПОНП + холестерин ЛПНП + холестерин ЛПВП. Поскольку большая часть сывороточного холестерина находится в составе ЛПНП, концентрация общего холестерина хорошо коррелирует с концентрацией холестерина ЛПНП. Таким образом, хотя в действительности усилия по снижению содержания холестерина направлены на холестерин ЛПНП, вместо последнего для начальной оценки содержания липидов в сыворотке пациента можно использовать концентрацию общего холестерина. Тесты на общий холестерин более доступны, дешевле и не требуют, чтобы у пациента брали кровь натощак. С другой стороны, степень риска более точно оценивается по содержанию холестерина ЛПНП, поэтому, принимая решение о выборе воздействия, снижающего уровень холестерина крови, предпочтительнее использовать этот показатель (особенно в тех случаях, когда пациенту назначается лекарственная терапия). Необходимо учитывать, что информационная значимость результатов лабораторного тестирования липидного профиля снижается по многим причинам. Так, прежде всего, весьма относителен составленный с учетом возраста «нормальный» диапазон значений липидов сыворотки, поскольку их уровень широко варьирует в зависимости от популяции (в западной популяции уровень холестерина в среднем на 20% выше, чем у азиатов) и других факторов. Исследование уровней липидов (липопротеинов) у госпитализированных больных малоинформативно (за исключением концентрации триглицеридов у лиц с панкреатитом), так как снижение уровня холестерина в целом типично для острого патологического процесса. Результаты лабораторных исследований можно считать достоверными при соблюдении целого ряда условий: тесты определения липидов стандартизированы; у лабораторной службы имеется надежный контрольно-калибровочный (референсный) материал с известным содержанием холестерина; соблюдается единообразный подход с сбору, обработке и хранению образцов крови (поза больного во время забора крови должна быть стандартизирована; проба из вены должна браться, избегая долгого стаза, жгут используется на короткое время для введения иглы и снимается до того, как начат забор крови; анализируется плазма, полученная с трилоном Б (ЭДТА) в качестве антикоагулянта; полученная плазма сразу же ставится в холодильник; хранение проб максимально короткое) и др.
Роль липидов в патогенезе атеросклероза.
Гиперхолестеринемия как фактор риска ИБС
Липидная теория атерогенеза («без холестерина нет атеросклероза») сформулирована Аничковым Н.Н. и Халатовым С.С. еще в 1913 году. В последующем роль гиперхолестеринемии как фактора риска ИБС подтверждена многими знаменитыми исследованиями («исследования Семи Стран» в 1970 году; Фремингамское исследование, проводимое с 1948 г. по наше время в г.Фремингам (Массачусетс, США) и включающее все взрослое население города). Так, в частности, установлено, что при плазменном содержании холестерина около 6,5 ммоль/л заболеваемость и смертность от ИБС вдвое выше, чем при уровне холестерина менее 5,2 ммоль/л).
В пользу липидной теории атерогенеза свидетельствует и высокая заболеваемость ИБС при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, когда цифры плазменного холестерина почти в два раза превышает нормальные 5,2 ммоль/л. Кроме того, снижение уровня холестерина под влиянием гиполипидемических препаратов существенно улучшает прогноз больных ИБС. Вопрос о том, не снижается ли продолжительность жизни при уровне общего холестерина крови менее 4,1 ммоль/л (под влиянием холестеринпонижающей терапии, у больных с генетически низким уровнем холестерина крови, при низком потреблении продуктов животного происхождения) продолжает обсуждаться. Низкий уровень холестерина характерен для больных с тяжелыми сопутствующими циррозом печени, алкоголизмом, после гастрэктомии и колонэктомии по онкологическим причинам. Большое значение высокой плазменной концентрации холестерина в атерогенезе в настоящее время сомнений не вызывает. Так, уровень холестерина ЛПНП прямо пропорционален риску развития ИБС. Напротив, рост уровня холестерина ЛПВП снижает шансы атеросклеротического поражения коронарных артерий вне зависимости от пола, этнической группы и возраста. Учитывая, что большинство холестерина сыворотки содержится в ЛПНП, высокий уровень общего холестерина также ассоциирован с высоким риском ИБС. Точный механизм участия ЛПНП в формировании атеросклеротической бляшки не расшифрован. Основную роль в развитии липидной инфильтрации интимы сосудов играют:
Нарушению функции эндотелия способствуют: инфекция (вирус герпеса, хламидии и др.), токсические соединения (компоненты табачного дыма), гиперинсулинемия при сахарном диабете, артериальная гипертензия и др. Нужно учитывать, что ЛПНП подвергаются окислению в процессе перехода через эндотелий, поэтому в интиму попадают преимущественно окисленные фракции ЛПНП, обладающие непосредственным повреждающим эффектом в отношении эндотелия и всей внутренней оболочки сосудов. В последующем происходит инфильтрация интимы макрофагами, поглощающих окисленные ЛПНП и трансформирующихся в пенистые клетки, – субстрат липидных полосок (первая морфологическая стадия атеросклеротической бляшки).
Продуцируемые макрофагами хемотаксины, митогены и факторы роста обеспечивают миграцию гладкомышечных клеток и фибробластов из медии в интиму, их пролиферацию и образование соединительной ткани (фиброзная бляшка, которая обычно развивается через несколько десятков лет). Фактически, для атеросклероза типичны закономерности, присущие любому воспалительному процессу: влияние повреждающего агента (модифицированных окислением ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз, развитие соединительной ткани. Кроме того, клеточный инфильтрат атеросклеротической бляшки всегда содержит Т-лимфоциты, – свидетельство иммунных механизмов; антигенами, на которые реагируют Т-лимфоциты, могут являться окисленные ЛПНП.
В рамках этой теории атеросклеротическая бляшка формируется как результат клональной экспансии единственной клетки, мутация которой произошла под влиянием вируса. Фиксация холестерина в зоне инфицирования ведет к морфологическому «обособлению» вируса и может интерпретироваться как защитная реакция на инфицирование (подобно морфологической изоляции микобактерии туберкулеза в очаге Гона).
Вирусы также могут увеличить атерогенность ЛПНП посредством активации перекисного окисления липидов и уменьшения активности лизосомальных и цитоплазматических гидролаз эфиров холестерина, а также способны блокировать антикоагулянтный потенциал эндотелия. Согласно инфекционной теории, основные этапы атерогенеза (долипидно-липидный, неосложненной (доброкачественной) и осложненной (злокачественной) атеросклеротической бляшки), в свою очередь, зависят от трех составляющих инфекционного процесса: интенсивности инфицирования, дезинтеграции вирусов, инактивации их ферментов и токсинов. Несомненен вклад цитомегаловируса в патогенез рестенозирования после баллонной ангиопластики. Среди вирусов и бактерий, обнаруживаемых у больных атеросклерозом, лидирует вирус простого герпеса. Пик таких клинических проявлений атеросклероза, как трансмуральный инфаркт миокарда и мозговой инсульт, приходится на ноябрь, совпадая с максимальным нарушением дезинтеграции вируса и инактивации вирусных антигенов. Существует также множество других научных теорий атеросклероза. Клиническое и прогностическое значение коронарного атеросклероза детерминировано стадией развития и морфологическими особенностями атеросклеротических бляшек. На ранних этапах развития бляшки («ранимые», или желтые бляшки) содержат много липидов и могут не выявляться при коронароангиографии. Целостность тонкой соединительнотканной капсулы желтых бляшек легко нарушается вследствие гемодинамических воздействий (колебания АД, компрессии и растяжения стенки) или под влиянием протеиназ макрофагов и тучных клеток. Повреждение капсулы будет сопровождаться контактом содержимого бляшки (липиды, детрит, тромбоциты) с немедленным тромбообразованием; экскреция тромбоцитами тромбоксана А2 вызывает коронароспазм. Клиническим проявлением этих событий становятся нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q (при пристеночном тромбозе коронарной ветви), инфаркт миокарда с зубцом Q (при полной окклюзии), внезапная смерть. На поздних стадиях развития плотные, ригидные фиброзные бляшки имеют прочную соединительнотканную капсулу с небольшим содержанием липидов и обилием фиброзной ткани. В отличие от ранимых желтых бляшек с тонкой мембраной, их называют белыми; концентрическое (по всей окружности сосуда) расположение их ведет к гемодинамически существенному (75% и более) сужению просвета коронарной артерии, обеспечивая морфологическую основу стабильной стенокардии напряжения. Риск деструкции прочной фиброзной капсулы белой бляшки гораздо меньше, чем желтой. Даже при стенозирующем мультифокальном коронаросклерозе шансы развития инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии реализуются, как правило, не при эволюции фиброзных бляшек, а при разрыве более «юной» желтой бляшки, часто не видимой при коронарографии и не влияющей на состояние коронарного кровотока. Поэтому предотвращение формирования легко повреждаемых желтых бляшек является основной задачей гиполипидемической терапии при первичной и особенно вторичной профилактике острого коронарного синдрома.
Классификации гиперлипопротеинемий
Любая дислипидемия в большей степени является лабораторным симптомокомплексом, в меньшей – клиническим. Поэтому для определения фенотипа гиперлипопротеинемии необходимо определение концентрации триглицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПНП, хиломикронов или ЛПОНП. Учитывая существенные колебания уровней плазменных липидов в разные дни, диагностика гиперлипопротеинемии базируется минимум на двух анализах, проведенных с интервалом в 2 – 3 недели. Для оценки уровня общего холестерина и холестерина ЛПВП предварительно голодать не нужно. Триглицериды измеряются в образцах плазмы или сыворотки крови через 12 часов после последнего приема пищи, обычно утром. Исследования должны проводится не ранее 3 – 4 недель после операционных вмешательств, инфаркта миокарда.
Каждый из фенотипов гиперлипопротеинемий может быть первичным или вторичным; этиология последнего включает диабет, гипотиреоз, заболевания почек, ожирение и др.
Этиология фенотипов гиперлипопротеинемий
Классификация гиперлипопротеинемий с отражением всего спектра липопротеинов при наиболее распространенных гиперлипидемиях разработана ВОЗ на основе классификации Фредриксона (D.Fredrickson) без учета причин нарушений – генетически детерминированные или вторичные (в результате влияния условий окружающей среды или основного заболевания).
Классификация гиперлипопротеинемий по D. Fredrickson, 1970
Перечисленные пять типов гиперлипопротеинемий не отражают всех видов нарушений обмена липидов. Например, при часто диагностируемом снижении ХС ЛПВП гиперлипопротеинемия отсутствует, а иногда уровень общего холестерина даже снижен, хотя изменения в липидном спектре расцениваются как атерогенные.
С учетом редкости гиперлипопротеинемии I, III и V типов (I и V – в основном у детей), у взрослых обычно требуется идентифицировать IIа, IIв и IV типы, что несложно сделать при учете концентраций холестерина и триглицеридов. Изредка необходимы сложные методы типирования гиперлипопротеинемий, – не только для оценки прогноза, но и для эффективной коррекции.
Классификация основных форм первичных гиперлипопротеинемий
ПЕРВИЧНЫЕ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ
Вторичные гиперлипопротеинемии
Вторичные гиперлипопротеинемии осложняют заболевания (синдромы) или индуцируются некоторыми медикаментами (тиазидные диуретики вызывают гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию, бета-блокаторы снижают уровень ХС ЛПВП и повышают – триглицеридов). Так, при сахарном диабете II типа обнаруживается гипертриглицеридемия вследствие ускоренного образования ЛПОНП при дефиците ХС ЛПВП, при гипофункции щитовидной железы – гиперлипопротеинемия IIа и IIв типов, изредка – дисбеталипопротеинемия.
Гипертриглицеридемия – гиперлипопротеинемия IV типа – итог синтеза резервного пула свободных жирных кислот при окислении этанола в печени, – встречается при алкоголизме. Обструктивная желтуха сопровождается избытком лецитина в плазме и образованием аномальных липопротеинов-Х с увеличением холестерина и триглицеридов. Обе последних фракции повышены и при нефротическом синдроме (IIа и IIв типы гиперлипопротеинемий).
Залогом успешной коррекции вторичных гиперлипопротеинемий является обнаружение и терапия основного заболевания. Так, рациональное заместительное лечение гормонами часто нормализует содержание липидов у больных сахарным диабетом и гипотиреозом; подобного результата можно достичь при отказе от алкоголя при индуцированной этанолом гипертриглицеридемии. При необратимой органической патологии – хронические заболевания почек, билиарный цирроз печени – гиполипидемическая терапия считается облигатной.
ПРОТОКОЛ КУРАЦИИ БОЛЬНЫХ С ДИСЛИПОПРОТЕИНЕМИЕЙ
Основные принципы терапии гиперлипопротеинемий декларированы в программном документе Европейского общества по изучению атеросклероза «Стратегия по профилактике коронарной болезни сердца» (80-е годы), в соответствующих рекомендациях ВОЗ (1995, 1998) и Американской Ассоциации Сердца (1994).
Определение уровня общего холестерина сыворотки (исследование может быть сделано не натощак) следует проводить всем взрослым в возрасте 20 лет и старше, по крайней мере, раз в пять лет.
При реализации принципов первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в соответствии с рекомендациями ЕОАГ/ЕОК (2007), врач должен ориентироваться на такие целевые уровни общего ХС и ХС-ЛПНП:
Для всей популяции взрослых мужчин и женщин
всех возрастов:
Целевыми уровнями для больных ИБС, имеющих клинические проявления сердечно-сосудистых заболеваний, и больных сахарным диабетом, являются менее 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) для общего ХС и менее 2,5 ммоль/л (100 мг/дл) - для ХС-ЛПНП. Для больных с семейной гиперхолестеринемией или другими генетическими нарушениями метаболизма липидов при невозможности снижения ХС ЛПНП ниже 3 ммоль/л (115 мг/дл) на фоне комбинированной гиполипидемической терапии (с двойными или тройными режимами препаратов) следует стремиться снизить уровни общего ХС хотя бы на 20%, а ХС ЛПНП - хотя бы на 30% от исходных, что сопровождается существенным клиническим эффектом.
У многих лиц с высоким уровнем холестерина специфических симптомов не обнаруживается. Подавляющее большинство больных с аномалиями липидного обмена выявляется при лабораторном обследовании больных с кардиоваскулярными расстройствами, или при «рутинном» визите. Крайне высокий уровень хиломикронов или ЛПОНП (концентрация триглицеридов выше 1000 мг/дл) ведет к формированию эруптивных ксантом (красно-желтые узелки, особенно на ягодицах). Высокие концентрации ЛПНП вызывают образование сухожильных ксантом (на ахилловом сухожилии, в области надколенника, тыле кистей). Подобные ксантомы обычно указывают на генетически обусловленную гиперлипопротеинемию. Липемия сетчатки (кровеносные сосуды кремового цвета на дне) является подтверждением высокого плазменного уровня триглицеридов (более 2000 мг/дл).
На уровень липидов могут влиять некоторые лекарства. Это принципиально с двух позиций: изменение липидного спектра может быть симптомом некоторых «вторичных состояний», а коррекция фоновой патологии может устранить необходимость терапии мнимого расстройства липидного обмена. Диабет и алкоголизм часто сопровождаются высокими уровнями триглицеридов, снижающимися после компенсации гипергликемии и воздержания от алкоголя, соответственно. Поэтому вторичные состояния, сопровождающиеся возможными расстройствами метаболизма липидов перед началом гиполипидемической терапии следует исключать у любого больного; обычно достаточно анамнестических данных и полноценного клинического обследования. По показаниям у больных с гиперлипопротеинемией проводится исследование на наличие гипофункции щитовидной железы. Если пациенту необходим анализ липопротеинов, основное внимание должно быть уделено уровню холестерина ЛПНП, который будет служить основным показателем для назначения лечения. Анализ липопротеинов (скрининг) включает определение натощак уровней общего холестерина, общих триглицеридов и холестерина ЛПВП. Концентрация холестерина ЛПНП (в системе СИ, ммоль/л) рассчитывается по
формуле Фридвальда:
ХОЛЕСТЕРИН ЛПНП =
ОБЩИЙ ХОЛЕСТЕРИН – ХОЛЕСТЕРИН ЛПВП - ТРИГЛИЦЕРИДЫ / 2,2,
которую можно использовать при значениях триглицеридов <400 мг/дл (4,5 ммоль/л). При необходимости уровень холестерина ЛПНП уточняют с помощью ультрацентрифугирования или электрофореза.
При определении показателя в мг/дл в знаменателе вместо индекса 2,2 используется индекс 5.
Уровни холестерина ЛПНП у взрослых:
Уровень триглицеридов плазмы у взрослых:
Тем, у кого уровень холестерина ЛПНП повышен, следует как минимум один раз повторить исследование.
Примечание: * – приблизительно эквивалентно уровню общего холестерина менее 6,20 ммоль/л (240 мг/дл) (использовать для контроля в ходе коррекции диеты).
При уровне холестерина ЛПНП высокого риска очень важно провести тщательное клиническое обследование (история болезни, общий осмотр, лабораторные анализы) для выявления вторичных причин, наследственных нарушений (первичные гиперлипопротеинемии), рассмотреть влияние пола, возраста и других факторов риска ИБС. Следует определить для них конечный желаемый уровень холестерина ЛПНП и затем приступить к курсу лечения по снижению содержания холестерина. Клиническая идентификация вторичных (и, возможно, обратимых) форм повышенного содержания холестерина ЛПНП включает рассмотрение следующих факторов (и возможное устранение вызванного ими эффекта):
Для выявления вторичных форм гиперхолестеринемии рекомендуется проводить следующие анализы: общий анализ крови, анализ мочи, содержание тиреотропного гормона (уровень которого при гипотиреозе значительно возрастает), глюкозы, щелочной фосфатазы и альбумина. Когда присутствует одна из причин вторичной гиперхолестеринемии, обычный подход состоит в лечении заболевания или (если это возможно) в прекращении приема лекарства. Затем уровень холестерина ЛПНП определяется повторно.
В большинстве случаев, высокий уровень холестерина не является вторичным и имеется первичное повышение уровня холестерина ЛПНП либо генетической (наследственной), либо спорадической (чаще – обусловленной питанием) природы. Если предполагаются генетические нарушения, то желательно провести определение уровня холестерина у ближайших родственников и установить, нуждаются ли они в лечении, направленном на снижение уровня холестерина. Нужны также тщательный поиск и оценка внешних маркеров гиперлипопротеинемий (липоидная дуга роговицы, ксантелазмы/ксантомы и др.). В связи с отсутствием убедительной научной аргументации, не рекомендуется при решении вопросов, касающихся лечения, использовать на практике: в качестве основного показателя отношение концентрации общего холестерина или холестерина ЛПНП к концентрации холестерина ЛПВП (это независимые факторы риска); объединять в один показатель независимые факторы риска (теряется информация, которая может потребоваться врачу). Нужно также учитывать, что уровень триглицеридов плазмы крови признается независимым фактором риска ИБС не всеми научными школами, хотя гипертриглицеридемия сама по себе может служить признаком семейной комбинированной гиперлипидемии, при которой показано лечение для профилактики ИБС. Шкала SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation;) разработана для оценки риска смертельного сердечно-сосудистого заболевания в течение 10 лет. Для оценки суммарного риска смертельного сердечно-сосудистого заболевания с помощью калькулятора (http://www.klinrek.ru/calcs/score.htm) необходимо указать в соответствующих полях пол, возраст, уровень систолического АД, общего холестерина, а также - курит ли пациент? Полученная цифра представляет собой вероятность наступления смертельного исхода от сердечно-сосудистого заболевания в течение ближайших 10 лет, выраженную в процентах.
В зависимости от полученного значения риска (в процентах), пациента следует отнести в одну из категорий:
Суммарный риск может быть выше, чем рассчитанный с помощью калькулятора SCORE, в следующих случаях:
Следующие категории пациентов по определению относятся к категории высокого риска, и дополнительный расчет суммарного риска по SCORE не нужен:
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДИСЛИПОПРОТЕНЕМИЙ
Снижение уровня плазменного холестерина у здоровых мужчин среднего возраста без ИБС (первичная профилактика) снижает риск развития инфаркт миокарда, стенокардии и необходимость в реваскуляризационных процедурах, причем этот эффект пропорционален снижению уровня холестерина ЛПНП и повышению холестерина ЛПВП. Медицинское вмешательство для вторичной профилактики (предупреждение рецидивирующего инфаркта миокарда и смерти больных, подвергавшихся сердечным приступам) так же эффективно, как и для первичной.
Большинство научных школ рекомендуют придерживаться генеральной линии первичной профилактики ИБС и в отношении женщин без симптомов ИБС, хотя абсолютной доказанности такой рекомендации (как у лиц мужского пола) нет. Существует также мнение, что после 75 лет у лиц, не имеющих ИБС к этому возрасту, следует прекращать лабораторный скрининг и терапию гиперхолестеринемии. У больных ИБС после 75 лет терапия продолжается по общим правилам.
При снижении уровня холестерина руководствуются правилом, что незначительное снижение показателя предпочтительнее, чем полное отсутствие его динамики.
Хотя целью лечения является снижение содержания холестерина ЛПНП, при диетотерапии большую часть пациентов можно ориентировать на уровень их общего холестерина. Это дешевле и позволяет избежать взятия крови натощак, необходимого для определения концентрации холестерина ЛПНП. Вместе с тем наиболее информативным исследованием остается измерение холестерина ЛПВП и ЛПНП.
Модификация образа жизни
Плазменный уровень липидов определяется диетическими пристрастиями, наличием ожирения, степенью физической активности, потреблением алкоголя, курением. Модификация образа жизни требует комплексного влияния на эти факторы.
Коррекция диеты
Пациентам с высоким уровнем холестерина ЛПНП (4,1 – 4,8 ммоль/л (160–189 мг/100 мл)) и лицам с погранично высоким уровнем холестерина ЛПНП (3,3 - 4,0 ммоль/л (130–159 мг/100 мл) 130-159 мг/дл), имеющим также диагностированную ИБС или два других фактора риска, должна быть назначена коррекция диеты для решения минимальных задач (снижение содержания холестерина ЛПНП, соответственно, ниже 160 мг/дл и 130 мг/дл). В идеале диетическими методами необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП для дальнейшего уменьшения риска ИБС. Еще раз подчеркнем, что для правильной классификации больных и при составлении медицинского заключения принципиально важно использовать такой показатель, как холестерин ЛПНП, но для контроля состояния пациента общий холестерин является адекватной заменой. Для простоты считают, что концентрация общего холестерина сыворотки 240 мг/дл приблизительно соответствует содержанию холестерина ЛПНП 160 мг/дл, а концентрация общего холестерина 200 мг/дл – уровню холестерина ЛПНП 130 мг/дл. Замена холестерина ЛПНП на общий холестерин приемлема для пациентов со средним уровнем холестерина ЛПВП и без повышенного уровня триглицеридов. Если после первичной классификации обнаружено, что у пациента аномально высокий или низкий уровень холестерина ЛПВП или гипертриглицеридемия, то замена холестерина ЛПНП на общий холестерин не является приемлемой.
Диета рекомендуется в большинстве алгоритмов как первый шаг для всех лиц с высоким уровнем холестерина сыворотки. При этом нужно учитывать, что гипохолестеринемический эффект диетотерапии сильно варьирует у разных больных и подлежит мониторингу в течение минимум 4 недель с момента начала диетических мероприятий. Отметим также, что диета с очень низким содержанием общего и насыщенных жиров ведет к снижению концентрации ЛПВП почти в такой же степени, как и ЛПНП, что получило название «индуцированных диетой изменений коронарного риска». Существует несколько подходов к диете при гиперлипопротеинемии. «Шаг 1» – первая ступень – снижает общее содержание жира до 30% и насыщенных жиров – до 10% калорийности; холестерин ограничен 300 мг/дл. «Шаг 2» ограничивает объем насыщенных жиров 7%-ми калорийности рациона, а холестерин – 200 мг/дл. Замена насыщенных жиров – за счет углеводов. Обычно такой подход сопровождается ограничением общей калорийности и помогает снизить вес при ожирении. В любом случае, изобилующая углеводами диета с низким содержанием жира приводит к снижению холестерина ЛПНП.
Рекомендуемое употребление нутриентов/пищевых веществ
при трех вариантах «липид-модифицирующей» диеты
Приведенная диета считается стандартной и универсальной для всех типов гиперлипопротеинемий, снижая уровень холестерина и триглицеридов сыворотки при полноценном рационе с необходимым количеством белка, незаменимых аминокислот, микроэлементов, витаминов.
П ри неэффективности стандартных диетических ограничений потребление жира необходимо снизить до 20-25%, а холестерина – до 150 мг/сутки и менее. Диета I ступени ограничивает очевидных «поставщиков» холестерина и насыщенных жиров и рекомендуется больным ИБС, лицам с повышенным риском ее развития, а также всей популяции с традиционным для западных стран пищевым стереотипом. Резко лимитируется или прекращается потребление богатых холестерином и насыщенными жирами яичного желтка, жирных сортов мяса (основной источник холестерина!), печени, почек, мозгов, сала, сливочного масла, жирных сыров, сметаны. Рекомендуется лишь подсолнечное или оливковое масла. Разрешены птица (цыплята, индейка) без кожи, молодая баранина, телятина, нежирная говядина и любые сорта рыбы. Возможно потребление молока (жирностью до 1%), йогурта, сыра и обезжиренного творога. Рекомендуются картофель, рис, злаковые, фрукты; все большее значение придают гороху, бобам и чечевице, особенно богатым белками и клетчаткой сортам. Диета II ступени предполагает более жесткий лимит потребления насыщенных жиров и холестерина. Недопустимы яичные желтки, печень, почки, мозги, сливочное масло, сало, жирные сорта мяса, цельномолочные продукты. Можно употреблять рыбу, обезжиренные сыр и творог, все фрукты и овощи, бобовые и злаковые.Альтернативной стратегией является «средиземноморская» диета, содержащая примерно 35 – 40% общих жиров от калорийности рациона с заменой насыщенных жиров мононенасыщенными, содержащимися в орехах, оливках, авокадо и пр. Это эффективно снижает холестерин ЛПНП, но менее успешно повышает уровень холестерина ЛПВП. Благодаря значительному содержанию жира диета почти не влияет на массу тела. Поэтому, если, кроме липидного дисбаланса, имеется лишний вес, предпочтительным остается традиционный подход – диета с низким поступлением жиров. Гиполипидемические диеты безопасны и необходимы всем, кто нуждается в первичной или вторичной профилактике ИБС. Диета I ступени позволяет снизить уровень холестерина плазмы на 5–7%, II ступени – на 8–10%. Несмотря на скромный эффект, у части пациентов, особенно при IIв и IV типах гиперлипопротеинемий, происходит коррекция концентрации липопротеинов; у других создается почва для «деятельности» гиполипидемических средств.
Безуспешность немедикаментозных мер в течение трех месяцев требует назначения гиполипидемических средств с непременным продолжением соблюдения диеты.
Лекарственная терапия
Решение о необходимости лекарственной терапии основывается на уровне холестерина ЛПНП и оценке иных факторов риска (включая цифры ЛПВП). Снижение уровня холестерина ЛПНП – это лишь часто программы снижения риска кардиоваскулярной патологии. Важна и такие меры, как исключение курения, контроль АД, постоянный прием аспирина, заместительная гормонотерапия в постменопаузе. Отказ от курения снижает «активность» иных факторов риска и приводит к росту уровня холестерина ЛПВП. Аналогичными свойствами (плюс снижение холестерина ЛПНП) обладают снижение избыточной массы тела и физические нагрузки. Умеренное (до 80 мл в день) употребление алкоголя увеличивает содержание холестерина ЛПВП, снижая заболеваемость ИБС. Хотя врач может не захотеть рекомендовать пациенту спиртные напитки, не следует препятствовать инициативе больного, если его потребности умещаются в приведенные рамки. Все больные с высоким коронарным риском, требующие медикаментозной коррекции увеличенных концентраций холестерина ЛПНП, должны получать 325 мг аспирина в сутки при отсутствии гиперчувствительности, геморрагических диатезов, активной язвы.
Сегодня выяснилось, что профилактическое действие аспирина эквивалентно или даже выше, чем гипохолестеринемических препаратов. Кроме того, требуются контроль гипертензии и отказ от курения. Заместительная терапия эстрогенами женщин в постменопаузе позволяет добиться снижения уровня ЛПНП и повышения ЛПВП; кроме того, эстрогены являются антиоксидантами и обладают возможностью прямого влияния на эндотелий. Добавление прогестерона к гормональному режиму в этой группе не сопровождается позитивным влиянием на спектр липидов.ыбор агента для инициальной терапии расстройств липидного обмена определяют следующие параметры: эффективность, безопасность, цена, влияние на липидные фракции и цель лечения. Лицам с низкими цифрами ЛПВП без увеличения концентрации ЛПНП фармакотерапия не показана. Как и всегда при хронических процессах, предпочтительны постепенное и последовательное назначение лекарств с наблюдением за побочными эффектами и следованием принципам немедикаментозной коррекции (особое значение приобретает взаимопонимание врача и больного). Иногда используют комбинации препаратов. По достижении цели терапии проводят мониторинг (1 раз в 6 – 12 месяцев) с обсуждением возможности периодического снижения дозы. За исключением никотиновой кислоты, снижающие уровень холестерина средства дороги и иногда назначаются по декадам. Таким образом, соотношение «цена/качество» для них будет низким. Всегда приветствуется тщательная оценка риска и ожидаемого улучшения, особенно при долговременном лечении.
Из перечисленных классов гиполипидемических средств влияние на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и шансы возникновения «сердечно-сосудистых» осложнений доказано исключительно для статинов. Таким образом, статины, подобно аспирину и бета-блокаторам, улучшают прогноз при ИБС. В рекомендациях ВОЗ по лечению дислипопротеинемии выделяется 5 групп наблюдения: - Группа А – относят лиц с умеренной гиперхолестеринемией: плазменный уровень холестерина 200 – 250 мг/дл (5,2–6,5 ммоль/л), триглицеридов – до 200 мг/дл (<2,3 ммоль/л); обычно в связи с эффективностью диетотерапии медикаментозная коррекция не проводится. - Группа В – это лица с уровнем холестерина 250–300 мг/дл (6,5–7,8 ммоль/л); при безуспешности тщательно соблюдаемой диеты обсуждают возможность медикаментозного лечения, обычно – небольшими дозами секвестрантов желчных кислот. - Группа С – включает лиц с уровнем холестерина сыворотки менее 200 мг/дл (<5,2 ммоль/л), триглицеридов – 200–500 мг/дл (2,3–5,6 ммоль/л); часто низка концентрация и холестерина ЛПВП. Терапия предполагает коррекцию массы тела, уменьшение употребления алкоголя, гиполипидемическую диету. Медикаментозное лечение рассматривается при ассоциации высокого уровня триглицеридов с семейной комбинированной гиперлипидемией или других факторов высокого риска атерогенеза. - Группа D – содержание холестерина в сыворотке крови соответствует 200-300 мг/дл (5,2–7,8 ммоль/л), триглицеридов – 200–500 мг/дл (2,3–5,6 ммоль/л); возможна комбинированная гиперлипидемия, диагностика которой требует обследования всей семьи. Умеренное повышение уровня липидов сопровождается высоким риском ИБС; снижение избыточного веса и гиполипидемическая диета лежат в основе терапии, хотя у части больных проводят и медикаментозное лечение. - Группа Е – включает лиц с тяжелой гиперлипидемией (концентрация холестерина выше 300 мг/дл (>7,8 ммоль/л), и/или триглицеридов – выше 500 мг/дл (>5,6 ммоль/л)):
- При уровне холестерина более 300 мг/дл (>7,8 ммоль/л) и нормальном содержании триглицеридов обычно имеется семейная гиперхолестеринемия с высоким риском ИБС. Лечение опирается на диету и одно-два гиполипидемических средства: секвестранты желчных кислот и фибраты (или ингибитор синтеза холестерина), или – никотиновая кислота.
- При хиломикронемии не разработана адекватная фармакологическая коррекция; используют диету с низким содержанием жиров. - Ремнантная гиперлипидемия (тип III) манифестирует резким ростом уровня как холестерина, так и триглицеридов, часто ассоциируясь с коронарным и периферическим атеросклерозом, и требует диеты и медикаментозной коррекции (обычно – фибратами). - Семейная гипертриглицеридемия, как и хиломикронемия, может индуцировать острый панкреатит; частым ее спутником является диабет; обязательны контроль массы тела, диета, в тяжелых случаях – препараты фибровой или никотиновой кислот. Целью гипохолестеринемической терапии в плане профилактики осложнений ИБС европейские кардиологи считают достижение уровня холестерина ЛПНП менее 3,0 ммоль/л, американские – менее 2,6 ммоль/л.
В США разработаны следующие рекомендации для выбора препарата для коррекции гиперлипопротеинемии: Первичная профилактика:
Женщины репродуктивного возраста (редко): секвестранты желчных кислот, ниацин (никотиновая кислота), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Мужчины (35–75 лет): ниацин (никотиновая кислота), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, секвестранты желчных кислот. Женщины в постменопаузе (50–75 лет): эстрогены, ниацин, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Женщины: эстрогены, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, ниацин (никотиновая кислота), ком-бинации препаратов.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы) блокируют ключевой фермент, ответственный за синтез холестерина в печени; для них доказано снижение смертности и заболеваемости ИБС при использовании в качестве как средств вторичной профилактики, так и первичной – у мужчин без ИБС среднего возраста. Статины – самая последняя и эффективная генерация холестеринпонижающих средств, радикально изменившая тактику профилактики ИБС и ее осложнений.
Под влиянием статинов в печени снижается синтез холестерина с компенсаторным повышением числа печеночных рецепторов к ЛПНП (благодаря чему печень может получить из крови больше холестерина, чем необходимо). Эффект статинов распространяется и на фибринолитическую систему за счет подавления активности одного из ингибиторов плазминогена, и, кроме того, блокирует пролиферацию клеток интимы в ответ на повреждение эндотелия. Статины дозозависимо существенно и стабильно снижают уровень общего холестерина (на 25–40%), холестерина ЛПНП (на 25–50%) и триглицеридов, повышают содержание холестерина ЛПВП. Для этого фармакологического класса характерны низкая токсичность, хорошая переносимость, возможность сочетания с секвестрантами желчных кислот, никотиновой кислотой и фибратами.Гипохолестеринемический эффект развивается спустя 72 часа после начала лечения, когда стабилизируется плазменная концентрация препарата; полный эффект достигается через 1 – 1,5 месяца. Уровень холестерина возвращается к исходному (до начала лечения) уровню через 1 месяц после отмены препарата. При монотерапии статинами побочные эффекты развиваются в 1–2% (диспепсия, экзантема, зуд). При приеме симвастатина возможно также повышение плазменного уровня АЛТ, АСТ (менее, чем в три раза относительно верхней границы нормы без развития клинических симптомов, отмены не требуется). Еще реже повышается уровень креатинфосфокиназы с признаками миопатии, что требует отмены препарата из-за риска развития рабдомиолиза и почечной недостаточности. При комбинации статинов с фибратами, никотиновой кислотой, циклоспорином А, производными имидазола с антифунгальной активностью (кетоконазол, итраконазол), макролидами, антидепрессантами возможно повышение частоты и экспрессии побочных явлений. Возможно также увеличение протромбинового времени и риска геморрагий у принимающих «непрямые» антикоагулянты вместе с ловастатином и флувастатином, что требует коррекции доз антикоагулянтов и тщательного контроля показателей гемокоагуляции. Терапию статинами прекращают на период острых инфекций, операций, при травмах, тяжелых метаболических расстройствах. Стартовая доза растет каждый месяц до достижения желаемого (менее 5,2 ммоль/л) уровня общего холестерина; в поддерживающей дозе препарат принимают годами. Статины противопоказаны при патологических процессах в печени с высоким (более, чем на 50% выше нормы) уровнем аминотрансфераз, индивидуальной непереносимости, беременности и кормлении грудью. - ловастатин (мевакор, ровакор, медостатин) выпускается в таблетках по 10, 20, 40 мг; рекомендуемые дозы – 10–40 мг в сутки; Обычно суточная доза принимается за один прием вечером (наиболее высокий уровень холестерина регистрируется ночью); при использовании максимальной суточной дозы ее делят на два приема. Гиполипидемическое действие всех статинов в приведенных дозировках примерно эквивалентно, но способность блокировать ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени уменьшается в такой последовательности: симвастатин > правастатин > ловастатин > флювастатин. Необходимость пожизненного использования гиполипидемических средств предъявляет соответствующие требования к эффективности и безопасности препаратов. По этим параметрам лидируют статины, клиническая ценность которых при первичной или семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии (тип IIA), вторичных гиперлипидемиях, развивающихся при нерациональном питании, при почечных и эндокринных заболеваниях, на фоне лечения стероидами, эстрогенами, тиазидными диуретиками, неселективными бета-блокаторами не подлежит сомнению. Ловастатин и симвастатин трансформируются в активные формы после гидролиза в печени. Симвастатин и флювастатин лучше абсорбируются при энтеральном приеме.
Секвестранты желчных кислот
Как свидетельствуют опубликованные в США данные, секвестранты (сорбенты) желчных кислот (холестирамин, колестипол) снижают частоту инфаркта миокарда примерно на 20% с незначительным влиянием на общую смертность. Механизм действия препаратов (нерастворимых в воде анионообменных смол, не всасывающихся в кишечнике) – связывание желчных кислот в кишечнике с препятствием их энтерогепатической циркуляции, вследствие чего печень усиливает продукцию желчных кислот с использованием холестерина из собственных запасов. Активность печеночных рецепторов к ЛПНП растет, а уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП в плазме – снижается (на 6–9 и 15–25%, соответственно) с незначительным подъемом уровня ЛПВП. Концентрация триглицеридов у некоторых лиц слегка возрастает (компенсаторный синтез ЛПОНП), что требует осторожности при наличии исходной гипертриглицеридемии и отказа от секвестрантов при уровне триглицеридов выше 400-500 мг/дл. В пакетиках холестирамина находится по 4 г, колестипола – по 5 г гранул (соответствуют стартовым дозам, назначаемым 2 раза в сутки), которые растворяют в стакане воды или фруктового сока и пьют во время еды. При недостаточной эффективности кратность увеличивают до трех раз в день, дозировки – до максимума: 24 г для холестирамина и 30 г в сутки – для колестипола из-за развития желудочно-кишечных побочных эффектов. При лечении нередки гастроинтестинальные расстройства – запоры, метеоризм (обусловлены абсорбцией желчных кислот и пищеварительных ферментов). Препараты нетоксичны и допустимы у детей и при беременности. Возможно нарушение абсорбции жирорастворимых витаминов, что может создавать проблемы для больных, которые лечатся непрямыми (К-витамин-зависимыми) антикоагулянтами. Секвестранты желчных кислот препятствуют абсорбции других препаратов, которые следует рекомендовать за 1 час до или через 4 часа после приема холестирамина. Умеренное дополнительное (на фоне гиполипидемической диеты) снижение под влиянием холестирамина общего холестерина обеспечивает эффективную профилактику ИБС только у небольшой части больных. В связи с этим, а также из-за высокой частоты побочных эффектов секвестранты желчных кислот сегодня применяют нечасто и, как правило, в сочетании со статинами и никотиновой кислотой.
Никотиновая кислота (ниацин)
Никотиновая кислота (ниацин) при использовании в полной терапевтической дозе (3,5–4 г в сутки) уменьшает продукцию ЛПОНП со вторичным уменьшением уровня ЛПНП (на 15–25%) и ростом – ЛПВП (на 25–35%). Полная доза никотиновой кислоты необходима для достижения влияния на ЛПНП, хотя этот результат может быть получен и в меньшей (например, 1 г в сутки) дозе. Никотиновая кислота также снижает уровни триглицеридов (почти вдвое) и липопротеина(а). К сожалению, отсутствие толерантности к никотиновой кислоте – распространенное явление; 50–60% больных не могут перенести полную дозу. Простагландин-опосредованная гиперемия кожи описывается больными как чувство «прилива», жара, часто – с кожным зудом. Эта проблема частично решается назначением 81–325 г аспирина в сутки (или иного антипростагландинового средства) и дебютом терапии в малых – 50–100 мг за ужином – дозах, которые удваиваются каждую неделю до 1,5 г в сутки. После повторной оценки липидного спектра доза делится на части и доводится до 3–4,5 г в сутки.
Рекомендуется использовать только короткодействующие препараты никотиновой кислоты (ниацина). Пролонгированные формы (эндурацин) дороги и в меньшей степени снижают уровень холестерина ЛПНП. Оба типа препаратов никотиновой кислоты могут индуцировать гепатит, хотя при приеме пролонгированных форм он протекает тяжелее. Неясно, позволяет ли мониторинг трансаминаз диагностировать гепатит на ранних стадиях. Кроме того, возможно обострение пептической язвы, а при диабете – его декомпенсация. Никотиновая кислота может усиливать действие антигипертензивных средств с внезапным резким падением АД. К основным противопоказаниям относятся пептическая язва, подагра, болезни печени, сахарный диабет, беременность и лактация. Воздействие никотиновой кислоты на параметры липидного обмена позволяет рекомендовать ее при гиперлипопротеинемиях IIа, IIв и IV типов. Необходимо подчеркнуть, что в США ретардные формы никотиновой кислоты из-за обилия осложнений запрещены к применению. В научной медицинской литературе в России, напротив, предпочтение отдается формам с длительным и постепенным высвобождением никотиновой кислоты (из-за редкости побочных эффектов): никотиновая кислота, соединенная с полигелем; никотиновая кислота в капсулах с инертным наполнителем; никотиновая кислота в матрице из тропического воска (препарат эндурацин, с большей биодоступностью и эффективностью относительно коррекции липидного профиля в дозе 0,5 г три раза в день, максимальная доза – 3 г в сутки).
Фибраты
Чаще используется дериват фибровой кислоты гемфиброзил, который уменьшает смертность при терапии мужчин среднего возраста без симптомов ИБС (первичная профилактика). Эффект распространяется лишь на обладателей низких цифр ЛПВП и высоких – триглицеридов. Среди мужчин, перенесших инфаркта миокарда, гемфиброзил, напротив, увеличивает общую и связанную с ИБС летальность, а также увеличивает число «раковых смертей». Данные о повышении смертности от рака под влиянием клофибрата исключили его из клинической практики. Фибраты снижают синтез и стимулируют деградацию частиц ЛПОНП с вторичным снижением уровня ЛПНП (на 10 – 15%), триглицеридов (до 40%) и ростом концентрации ЛПВП (на 15–20%). Доза гемфиброзила – 600 мг – принимается за один или два приема; побочные явления включают развитие холецистита, гепатита, миозита; процент летальности у принимающих два последних медикамента выше, чем у использующих иные гиполипидемические средства. Представители фибратов и их дозировки: - гемфиброзил (инногем, иполипид); каждая капсула соответствует 300 мг активного вещества; суточная доза – по 600 мг двукратно; - ципрофибрат (безалип) – таблетки по 200 мг, прием 3 раза в день; - безафибрат (липанор) в таблетках по 100 мг однократно; - фенофибрат (липантил) в капсулах по 200 мг однократно; - этофибрат (липо-мерц); каждая капсула-ретард содержит 500 мг препарата, принимается 1 раз в день. Фибраты обычно хорошо переносятся и в качестве основных средств рекомендуются при редкой гиперлипопротеинемии III типа и гиперлипопротеинемии IV типа с высоким уровнем триглицеридов. При гиперлипопротеинемиях IIа и IIв типов фибраты составляют фармакологический резерв. Изредка терапия фибратами, особенно в комбинации со статинами, осложняется миопатией; возможно потенцирование действия непрямых антикоагулянтов (необходимость мониторинга протромбинового времени), поэтому дозы последних снижают вдвое. У 5-10% больных отмечены тошнота, анорексия, дискомфорт в эпигастрии; кроме контроля плазменных уровней холестерина и триглицеридов, требуется исследование активности трансаминаз печени, щелочной фосфатазы и креатинфосфокиназы спустя 1–3–6 месяцев терапии. Одной из причин, ограничивающих распространение фибратов в качестве средств первичной и вторичной профилактики ИБС, считается противоречивость сведений об их влиянии на отдаленный прогноз. На сегодня не существует данных, позволяющих документировать увеличение выживаемости больных ИБС (кроме больных с уровнем ТГ свыше 200 мг/дл и соотношением холестерина ЛПНП / холестерина ЛПВП более 5) или пациентов из группы повышенного риска ее развития в результате длительного лечения фибратами.
Препараты омега-3-полиненасыщенных жирных кислот
Актуальность использования омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (омега-3-ПНЖК) связана с обнаружением связи между крайне низким уровнем сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь) у жителей Гренландии и употреблением обилия морепродуктов с высоким содержанием омега-3-ПНЖК. В плазме крови жителей Гренландии были зарегистрированы высокие концентрации эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот при низком содержании линолевой и арахидоновой кислот. Гиполипидемическое действие рыбьего жира заключается в подавлении синтеза липопротеидов очень низкой и низкой плотности, в улучшении их клиренса и увеличении экскреции желчи.
Позже выяснилось, что омега-3-ПНЖК, наряду с гиполипидемическим, оказывают гипокоагуляционный, антиагрегантный, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты, а также модификации спектра эйкозаноидов с увеличением содержания простагландинов, оказывающих вазодилатирующее действие. Применение препаратов, содержащих эйкозопентаеновую и докозагексаеновую кислоты, у больных с нарушениями липидного обмена наиболее значимый положительный эффект наблюдается при дислипидемиях II Б и V типов. У таких больных уменьшается содержание триглицеридов, ЛПОНП и ЛПНП, повышается уровень ЛПВП. Результаты многоцентровых исследований эффективности применения омега-3-ПНЖК (1 г в сутки на протяжении 3,5 лет) у больных, перенесших инфаркт миокарда, продемонстрировало, что, даже на фоне рациональной диеты, современного лечения (аспирин, ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, статины), включение в терапию омега-3-ПНЖК достоверно уменьшает смертность от ИБС и риск повторного инфаркта миокарда.
Комбинированная медикаментозная терапия
Комбинация относительно небольших доз двух препаратов с различными механизмами для реализации эффекта часто является более эффективной и вызывает меньше побочных явлений, чем высокие дозы при монотерапии; «сглаживается» потенциально неблагоприятный сдвиг параметров липидного спектра, возможный при лечении одним средством.
Так, при IIв типе гиперлипопротеинемии фибраты оптимизируют концентрации триглицеридов и холестерина ЛПВП, но могут увеличить уровень ЛПНП. При комбинации фибратов с никотиновой кислотой или статинами этот негативный момент исключается. Классический альянс никотиновой кислоты и секвестрантов желчных кислот эффективен, но сопровождается обилием побочных явлений. При гиперлипопротеинемии IIа типа популярно сочетание статинов и анионообменных смол или никотиновой кислоты, IIв типа – комбинация статинов с никотиновой кислотой или фибратами. - Уровень холестерина увеличен, триглицеридов – 2,3-4,5 ммоль/л - Статины + никотиновая кислота - Статины + фибраты - Никотиновая кислота + фибраты - Никотиновая кислота + анионообменные смолы Мощной (выраженный гиполипидемический и ангиопротекторный эффекты) является комбинация 30 г секвестранта желчных кислот колестипола и 40-80 мг ловастатина или 4-6 г никотиновой кислоты в сутки. В крайне тяжелых, рефрактерных ситуациях допустима комбинация трех медикаментов, – например, статинов с секвестрантами желчных кислот и никотиновой кислотой при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. Естественно, любая комбинация – это рост риска токсических реакций. Комбинация статины + фибраты опасна развитием миопатии, сочетание статинов и никотиновой кислоты повышает риск миопатии и патологии печени (непременными являются частый контроль активности трансаминаз и креатинфосфокиназы). Изредка в терапии тяжелых форм гиперлипопротеинемий используются хирургические методы, плазмаферез; будущее принадлежит методам генной инженерии. Радикальным методом лечения редкой гомозиготной семейной гиперхолестеринемии является трансплантация печени. Физиологическое количество В/Е рецепторов донорской печени обеспечивает захват из крови холестерина с нормализацией его уровня спустя несколько суток. Для лечения резистентных к диете и фармакотерапии гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемий предложен аферез ЛПНП – элиминация из плазмы апо-В-содержащих липопротеинов за счет экстракорпоральной адсорбции иммуносорбентами или декстранцеллюлозой. Сразу после процедуры уровень холестерина ЛПНП уменьшается на 70–80%, однако временный характер эффекта требует пожизненных сеансов с интервалами в 2 недели – 1 месяц. Сложность и высокая стоимость метода ограничивает его использование узким кругом больных. А.А.Хренов, В.М.Федосеева "Терапия" 2010 studentdoctorprofessor.com.ua Вернуться назад |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||