Давно установлено, что наличие кератинов в опухолевых клетках позволяет отличить опухоль эпителиального происхождения от сарком и лимфом. Лучший и хорошо известный пример из области канцерогенеза кожи — это положительная реакция на кератины в верете-ноклеточной опухоли, позволяющая говорить о веретеноклеточном раке, а не о саркоме.

Однако экспрессия различных кератинов в значительной мере зависит от степени и характера клеточной дифференцировки. С увеличением злокачественности и снижением дифференцировки опухолевых клеток увеличивается экспрессия простых эпителиальных кератинов, особенно кератинов 8 и 17. В плоскоклеточных опухолях кератины 5 и 14 сосуществуют с коллагеном типа VII в базаль-ной мембране. В базальноклеточных опухолях имеется специфический набор кератинов 5. 14, 17 и 19. Экспрессия кератина 17 заставляла думать о возможном происхождении базальноклеточных опухолей из волосяного фолликула. Однако в целом использование кератинов для определения гистогенеза опухолей весьма затруднительно. Считают, что обнаружение кератинов 8, 17 и 18 может помочь в оценке прогноза инвазивного роста.

Инициация химическим канцерогеном (например, ДМБА) вызывает активацию гена H-ras в небольшом количестве эпителиальных клеток — инициированные клетки. Под влиянием промоторов происходит клональная пролиферация инициированных клеток с образованием доброкачественной папилломы. В процессе малигнизации участвуют и другие гены, в частности ген стромелизина, обеспечивающий инфильтрирующий рост. В кератиноцитах этот ген регулируется на уровне транскрипции двумя промоторами — ТФА и окадаиковой кислотой. Радиация является слабым инициатором, но довольно сильным фактором в третьей стадии прогрессии, то есть в озлокачествлении доброкачественных опухолей, и в этом, по-видимому, играет роль активация гена стромелизина, участвующего в инвазии. Повторное воздействие промотора приводит также к повышению продукции стромелизина. После прекращения действия промотора одни папилломы (промоторзависимые) регрессируют, другие (промоторнезависи-мые) — продолжают рост, несмотря на отсутствие действия промотора. Поскольку часть таких папиллом содержит в своих клетках стромелизин, именно они, по мнению некоторых авторов, вероятнее всего, становятся автономными и предраковыми, обеспечивая инвазивный рост и метастазирование.

На определенной стадии превращения папилломы в рак процесс малигнизации усиливается мутациями в генах, подавляющих опухолевый рост — в первую очередь гена р5З, но также и других генов с аналогичными свойствами.

Таким образом, процесс малигнизации — это постепенное приобретение опухолью все более и более злокачественных свойств, проявляющееся биологически и морфологически и сопровождающееся многочисленными генетическими изменениями (мутации, амплификации, потеря нормальных аллелей и др.). Количество копий мутированных генов коррелирует со степенью анаплазии опухоли. Так в высоко дифференцированных опухолях обнаруживали две копии мутированного H-ras гена, три копии в умеренно дифференцированных опухолях и более 10 копий в веретеноклеточной карциноме.

Инициация-промоция у животных

В течение длительного времени модель инициации—промоции воспроизводилась только на коже мышей и потому считалась экспериментальным феноменом, не имеющим отношения ни к индукции опухолей в других органах экспериментальных животных, ни тем более к опухолям человека. Однако в последние два десятилетия этот феномен воспроизведен на многих других экспериментальных моделях опухолей. Так, для опухолей печени инициаторами являются нитрозамины, ацетилами-нофлюорен и другие канцерогены, а промотором — фенобарбитал. Для опухолей толстой кишки инициаторами являются системно действующий 1,2-диметилгидразин или местно действующие канцерогены, а промотором — холиевая кислота; для индукции опухолей мочевого пузыря инициатор (нитрозометилмочевина) вводится в мочевой пузырь, а промоторы (сахарин, цикламаты) даются с кормом. Модель инициации — промоции получена на опухолях легких, щитовидной железы, почек. На этой модели тестируются вещества на предмет обнаружения у них инициирующих, промоторных или антиканцерогенных свойств.