Эффективная индукция специфического противоопухолевого иммунитета достигается при выполнении ряда условий.

1. В опухолевой клетке должен быть экспрессирован соответствующий антиген, способный к процессингу и представлению в виде комплекса с молекулами гистосовместимости данного больного.

2. В репертуаре Т-клеток должны присутствовать клоны, несущие рецепторы, специфичные к комплексу молекулы МНС данного реципиента с пептидом антигена опухолевой клетки.

3. Для индукции цитотоксического ответа должен быть обеспечен достаточный уровень костимуляции, который достигается вовлечением в ответ других типов клеток — Т-хелперов CD4+ первого типа и дендритных клеток.

Костимуляция обеспечивается как на уровне контактных взаимодействий между клеточными типами, участвующими в иммунном ответе, так и на уровне продукции цитокинов, необходимых для его развития. На эффективность иммунного ответа оказывают влияние и другие факторы, такие как продукция опухолевыми клетками супрессорных цитокинов и локальные эффекты опухолевой стромы. В связи с фенотипической и генетической нестабильностью опухолевые клетки могут одвергаться селекции и избегать иммунной деструкции посредством снижения экпрессии молекул МНС класса I либо снижения иммуногенности вследствие утраты экспрессии антигена.

Дополнительный уровень сложности в управлении взаимодействием между иммунной системой и опухолью создается вариабельностью процессинга опухолевых антигенов как в клетках различных гистологических типов, так и в клетках, находящихся в различных акти-вационных состояниях. Процессинг эпитопов опухолевых антигенов, распознаваемых в контексте молекул МНС класса I, зависит от расщепления белковых молекул протеасомой — каталитическим комплексом, состоящим из нескольких субъединиц. В зависимости от композиции этих каталитических субъединиц имеет место различный процессинг некоторых белков. Существуют различия между иммунопро-теасомой, экспрессированнои в лимфоидных органах или клетках, хронически подвергающихся воздействию IFNg в очаге воспаления, и стандартной протеасомой, характерной для большинства клеток. Хотя оба вида протеасом являются каталитически эффективными, они показывают различную степень предпочтения при разрезании молекул белков, в результате чего некоторые эпитопы не могут быть эффективно процессированы тем или другим типом фермента. Это наблюдение может быть очень важным для иммунотерапии рака, поскольку пептиды или минигенные вакцины, позволяющие обойти необходимость расщепления протеасомой, могут быть наиболее эффективными для лечения.

Эти обстоятельства диктуют ограничения в индукции эффективного противоопухолевого иммунитета. В частности, опухолеассоциированные антигены, как мишени для направленной иммунотерапии, обладают тем преимуществом, что они выражены у большинства пациентов с определенным видом рака. Однако Т-клетки показывают низкую или промежуточную способность к взаимодействию с ними из-за механизмов толерантности к «своему» и делеции внутри тимуса ауторе активных клонов.

С другой стороны, экспрессии специфических антигенов на опухолевых клетках оказывается недостаточно для развития эффективного иммунного ответа в связи с неспособностью опухолевых клеток обеспечить достаточный уровень кос-тимуляции. В отсутствие костимуляторного сигнала Т-клетки впадают в состояние анергии и начинают конкурировать с эффектор-ными клетками, способными к выполнению иммуных функций.