В эту группу включен ряд синдромов, характеризующихся хромосомными повреждениями клеток в ответ на мутагенное действие ультрафиолетового излучения, ионизирующей радиации, химических канцерогенов и онкогенных вирусов. Высокий риск развития злокачественных новообразований при этих заболеваниях обусловлен характерными нарушениями репликации нуклеиновых кислот или дефектами репарации.

Следует учитывать, что ряд наследственных синдромов, которые могли бы рассматриваться в этой группе болезней, представлены в других разделах. В частности, атаксия-телеангиэктазия рассматривалась выше — в группе первичных иммунодефицитных заболеваний.

Хотя успехи биохимической и молекулярной генетики (по клонированию генов, получению сведений о локализации гена, первичном продукте мутантного гена и т.д.) позволили добиться значительного прогресса в понимании механизмов действия генов при целом ряде генетических заболеваний, связанных с высоким риском развития злокачественных новообразований, все же многие аспекты патогенеза опухолей при генетических синдромах пока остаются неясными. В частности, трудно объяснить, почему при пигментной ксеродерме повышается частота только кожного рака, а при синд роме Елума, врожденном дискератозе и анемии Фанкони в первую очередь возрастает частота развития злокачественных новообразований внутренних органов и лишь во вторую рака кожи, тогда как при синдроме Коккейна и триходистрофии. в некоторых случаях сопровождающихся тем же дефектом репарации ДНК, что и при пигментной ксеродерме, нехарактерно ни повышение риска развития рака кожи, ни возникновение злокачественных новообразований внутренних органов.

Ниже приводятся особенности ряда генетических кожных синдромов, ассоциирующихся со злокачественными новообразованями кожи и внутренних органов.

Пигментная ксеродерма

Пигментная ксеродерма (ПК) — редкое гетерогенное наследственное; аутосомно-рецессивное заболевание, одинаково частое у мужчин и женщин.

Больные пигментной ксеродермы клинически и генетически неоднородны. Вьщеляют 7 групп комплементации пигментной ксеродермы: от (А до G) и так называемый вариант: ПК — ПК-V, или пигментный ксеродермоид. В общей структуре ПК на долю ПК-А, ПК-С и ПК-V приходится около 75%; на ПК-D - 15%; на ПК-В, ПК-Е, ПК-G и ПК-F — 10%. Большинство больных ПК имеют высокую фоточувствительность, а также чрезвычайно выраженную предрасположенность к солнечным ожогам и всем формам кожного рака. Клетки ПК очень чувствительны ко многим химическим мутагенам и канцерогенным факторам, включая ПУВА-терапию. В основе повышенной чувствительности клеток к ультрафиолетовым лучам лежит дефект репарации ДНК. На сегодняшний день клонировано несколько генов, вовлеченных в процесс репарации ДНК, но их точная роль в детерминировании заболевания неизвестна. В частности не ясно, могут ли дефекты одного гена отвечать за все клинические проявления ПК. Сегодня идентифицированы гены для 5 из 7 групп ПК (А, В, С, D, G), а при ПК-А клонировано 2 гена: один на 9-й хромосоме, другой на 8-й; оба частично способны исправлять дефект клеточной репарации, но особенности связи между ними в детерминировании болезни требуют уточнения. Как и при других заболеваниях, связанных с дефектом репарации ДНК, ПК характеризуется нарушением активности NK и продукции интерферона, однако корреляция между активностью ЕК и предрасположенностью к развитию кожного рака отсутствует.

Самый ранний клинический признак пигментной ксеродермы — фотодерматит открытых участков кожи, возникающий даже при минимальной инсоляции и нередко сопровождающийся слезотечением и конъюнктивитом. Обычно эти изменения, соответствующие 1 клинической стадии ПК, возникают в период новорожденности или раннего детства (до 2-3 лет) и в дальнейшем (во II стадии) прогрессируют с развитием сухости кожи, образованием чешуек, гипо- и гиперпигментации (по типу лентиго и веснушек), рубцов, телеангиэктазий и участков атрофии, что создает картину пойкилодермии. Возможны также бородавчатые разрастания, трещины, изъязвления. Атрофия кожи лица сопровождается истончением кожи носа, ушных раковин, деформацией естественных отверстий, эктропионами, выпадением ресниц, изъязвлением слизистой носа.

При пигментной ксеродерме относительно часты неврологические расстройства — от умеренных, определяемых только с помощью тестирования, до тяжелых нарушений двигательных функций и задержки умственного развития или деменции. Наиболее тяжелые формы неврологической патологии наблюдаются при группе комплектации ПК-А (возникающей в молодом возрасте) и группе комплектации ПК-D (развивающейся в пожилом возрасте). При ПК-С, Е, F, V неврологические поражения нечасты. Тяжесть неврологических симптомов может отражать накопление в нейронах повреждений ДНК, не способной к репликации. Неврологическая симптоматика не коррелирует ни с наличием или длительностью солнечного облучения, ни с частотой кожного рака.

Кожный рак возникает на III стадии пигментной ксеродермы. Частота его развития в 5000 раз выше, чем в общей популяции. С первой опухолью обычно обращаются к врачу в детстве. При ПК развиваются все типы кожных раков: плоскоклеточный рак кожи, базалиома и др., а также меланома (часто множественная). Их анатомическая локализация подобна таковой в общей популяции, однако течение неблагоприятно и отличается высокой смертностью от метастазов. Известен лишь один случай спонтанного регресса у больного ПК множественной меланомы. Особенно высока предрасположенность к раку кожи при ПК групп А, С и D; наоборот, при ПК групп Е и F новообразования развиваются редко и в более позднем возрасте; ПК-В и G редки и проявляются синдромом Коккейна; ПК-V может сопровождаться как тяжелыми, так и легкими поражениями кожи. Характер злокачественного опухолевого процесса зависит от группы комплементации: при ПК-Е и ПК-V преимущественно развивается базалиома, при ПК-С — плоскоклеточный рак кожи, при ПК-D — меланома. Интересно, что у больных ПК лишь незначительно повышен риск развития опухолей внутренних органов.

При пигментной ксеродерме развиваются и доброкачественные опухоли кожи: фибромы, кератоакантомы, ангиомы, кератомы, нейрофибромы, невромы, обызвествленная эпителиома Малерба, атипичная фиброксантома и др.

Гистологические изменения при пигментной ксеродерме неспецифичны и зависят от стадии процесса: на ранней эритематозной стадии обнаруживаются гиперкератоз, неравномерное накопление пигмента в базальном слое эпидермиса, расширение поверхностных сосудов, отек сосочкового слоя дермы, периваскулярная лимфоцитарно-гистиоцитарная инфильтрация; со временем увеличивается выраженность пигментации, атрофия эпидермиса, развивается актинический эластоз с гомогенизацией, базофильной дегенерацией коллагена, фрагментацией эластических волокон; на опухолевой стадии гистологические изменения соответствуют типу новообразования.

Диагноз пигментной ксеродермы устанавливается на основании клинической картины и анамнеза заболевания (кровные браки). Пренатальная диагностика проводится у гомозиготных плодов путем обнаружения в клетках амниотической жидкости нарушения репарации ДНК после ультрафиолетового облучения.

Дифференциальный диагноз пигментной ксеродермы проводится с наследственным лентиго, врожденным дискератозом, синдромом Ротмунда—Томсона.

Тяжелый прогноз пигментной ксеродермы обусловлен высокой склонностью к возникновению злокачественных новообразований кожи.

Лечение пигментной ксеродермы. Любые опухоли, в том числе клинические доброкачественные, следует удалять на самых начальных этапах развития. Помимо хирургического удаления опухолей используют внутримышечные инъекции проспидина, длительный прием внутрь ароматических ретиноидов, криодеструкцию, лучи лазера, мази, содержащие цитостатики — флуороурацил (5-фторурацил), проспидин и др.

Профилактика пигментной ксеродермы — исключение кровных браков. Для профилактики кожного рака важны раннее выявление заболевания и защита от воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей (солнцезащитные кремы и т.д.), рекомендуется также применение интерферонов.