Мелатонин и неврология

Мелатонин (N – ацетил – 5 – метокситриптамин) – является индольным соединением, вырабатываемым эпифизом, сетчаткой и кишечником. Его метаболизм представлен на рисунке 1.
Мелатонин (М), образно называют «гормоном ночи», «Дракула–гормоном» или «биохимическим аналогом темноты».
Основные этапы биосинтеза мелатонина и временная динамика его образования сегодня хорошо изучены (рис. 2). Синтез мелатонина осуществляется в эпифизе, его источником служит триптофан, который поступает в пинеалоциты из сосудистого русла и через 5–окситриптофан превращается в серотонин. Лимитирующим фактором в синтезе гормона служит активность фермента N–ацетилтрансферазы (NАТ), контролирующего образование предшественника – N–ацетилсеротонина, в дальнейшем при участии гидроксииндол–О–метил­трансферазы (ГИОМТ) превращающегося в сам мелатонин. Принципиально важным является факт циркадианной (околосуточной) периодичности выработки в пинеалоците биологически активных соединений. Синтез мелатонина эффективно происходит только с наступлением темноты и падает в светлую фазу суток – факт впервые показанный R. Wurtman в 1960 году. Достаточно короткого светового импульса (силой 0.1–1 lux), чтобы подавить этот процесс. В дневные часы в ткани железы, напротив, накапливается серотонин.
Дневной ритм продукции мелатонина зависит от активности NАТ в сетчатке, которая в свою очередь зависит от ионов кальция, дофамина и гамма–амино­мас­ля­ной кислоты (ГАМК).
Сетчатка является независимым и важным местом продукции мелатонина, по содержанию которого она стоит на втором месте после эпифиза. По–видимому, сетчатке принадлежит определенная роль в поддержании уровня плазменного мелатонина в случае ослабления эпифизарной активности. Предполагается, что ДА (биохимический аналог света) передает пигментному эпителию сигнал о свете, а мелатонин (биохимический аналог темноты) – о темноте, причем баланс между этими двумя нейрогормонами регулирует функцию пигментного эпителия при изменении адаптации.
На образовании мелатонина заметно сказывается целый ряд внешних и внутренних факторов. Особенно значимым надо признать длину фотопериода, поскольку величина секреции находится в обратных отношениях с продолжительностью светового дня. В случае инверсии светового режима, спустя несколько суток, извращается и суточная динамика уровня мелатонина. Повреждение любого звена пути регуляции синтеза гормона, начиная с сетчатки, приводит к снижению ночной секреции мелатонина, распаду циркадианного ритма на отдельные ультрадианные составляющие. Из эндогенных факторов существенное значение могут иметь характер гормональной активности, особенно состояние гонад, а также возраст. Из–за возрастной инволюции железы наблюдается прогрессивное снижение амплитуды и величины секреции гормона на протяжении суток.
Мелатонин является многофункциональным гормоном, что определяется в том числе и значительной представленностью его рецепторов в различных образованиях головного мозга. Наиболее высоки уровень гормона и плотность мелатониновых рецепторов (МТ1, МТ2 и МТ3) в переднем гипоталамусе (преоптическая, медиобазальная области), за которыми следуют промежуточный мозг, гиппокамп, стриатум и неокортекс. Через эти рецепторы мелатонин способен ограничивать поведенческие нарушения, обусловленные стрессом, прямо вмешиваясь в работу эндокринных центров гипоталамуса и неэндокринных стресс–организующих структур мозга. Мелатониновые рецепторы описаны в различных эндокринных органах, начиная с гонад, где их содержание особенно велико, и кончая надпочечниками. Значительная плотность специализированных рецепторов обнаружена и в клетках самого эпифиза. Повышение концентрации мелатонина в крови с наступлением темноты снижает у человека температуру тела, уменьшает эмоциональную напряженность, индуцирует сон, а также незначительно угнетает функцию половых желез, что отражается в задержке пролиферации опухолевых клеток молочной и предстательной желез. Мелатонин участвует в гормональном обеспечении околосуточного и сезонного периодизма поведенческой активности.
Мелатонин является одним из самых мощных эндогенных антиоксидантов. Антиоксидантная активность мелатонина определена во всех клеточных структурах, включая ядро клетки. Мелатонин обладает протективными свойствами в отношении свободно–радикального поражения ДНК, белков и липидов. Мелатонин способен связывать свободные радикалы (гидроксил, свободный кислород, пероксинитрит и т.д.) и стимулировать активность антиоксидантной системы (ферменты супероксид дисмутаза, глутатион пероксидаза, глутатион редуктаза, глюкозо–6–фосфат ДГ). Мелатонин обеспечивает защиту клеток мозга по меньшей мере двумя способами: разложением пероксида водорода до воды и утилизацией свободных гидроксильных радикалов.
Доказанные биологические эффекты мелатонина многообразны: снотворный, гипотермический, антиоксидантный, противоопухолевый, адаптогенный, синхронизационный, антистрессовый, антидепрессантный, иммуномодулирующий.
В настоящее время роль мелатонина эпифиза в таких явлениях, как внутрисуточная и сезонная ритмика, сон–бодрствование, репродуктивное поведение, терморегуляция, иммунные реакции, внутриклеточные антиокислительные процессы, старение организма, опухолевый рост и психиатрические заболевания – представляется несомненной.
Исходя из вышеперечисленных биологических эффектов М следует предположить его важную роль в терапии многих неврологических заболеваний.
Нарушения цикла «сон–бодрствование». Первые прямые исследования действия мелатонина на сон человека с использованием полиграфической регистрации были выполнены в 70–е годы ХХ века. Испы­туемым вводили внутривенно большие дозы мелатонина – от 50 мг до 1 г. Результаты таких исследований были противоречивы: вечернее в/в введение 50 мг мелатонина здоровым испытуемым вызывало приступ сонливости и значительно сокращало период засыпания без изменений структуры ночного сна; при утреннем и вечернем оральном приеме такой же дозы сонливость не наступала; вечерний оральный прием 80 мг мелатонина на фоне инсомнии, вызванной предъявлением звукового шума, значительно улучшал структуру ночного сна. Ежедневный прием 1 г мелатонина в течение 6 дней увеличивал представленность стадии 2 медленного сна у здоровых испытуемых, снижал представленность стадии 4 и увеличивал плотность быстрых движений глаз во время периодов быстрого сна.
В серии исследований P. Lavie с сотр. (1994, 1995) мелатонин (5 мг) достоверно ускорял засыпание, увеличивал представленность стадии 2 в последующем сне, независимо от времени его приема и удлинял продолжительность сна.
В наших исследованиях (А.М. Вейн, Я.И. Левин и сотр. 1998–1999 гг.) проведено изучение действия ежевечернего приема Мелаксена (содержит 3 мг мелатонина) в течение 5 дней на субъективную оценку качества ночного сна у 40 больных первичной инсомнией (возраст – 25–75 лет) Среди испытуемых половина была «совами», а половина – «жаворонками». 90% испытуемых жаловались на трудности засыпания, 70% – на час­тые ночные пробуждения, 60% – на поверхностный сон, 50% – на трудности засыпания после пробуждения среди ночи, 65% – на ранние утренние пробуждения. В качестве причины инсомнии испытуемые чаще всего называли жизненные события и психический стресс. 2/3 из них уже имели опыт применения снотворных, обычно бензодиазепинов. За неделю до начала исследований все испытуемые прекращали прием любых снотворных и успокоительных препаратов. До и после применения Мелаксена пациенты заполняли анкеты субъективной балльной оценки сна. Полученные данные подвергались математическому анализу с применением методов непараметрической статистики. Обна­ружено достоверное улучшение субъективных показателей сна по группе в целом, причем наиболее выраженный эффект состоял в ускорении засыпания; это важный показатель эффективности Мелаксена в качестве снотворного, поскольку именно этот эффект неоднократно ранее описан в литературе. В целом эффективность Мелаксена как снотворного была оценена и врачами, и пациентами одинаково и составила по 5–балльной шкале 3,55. Безопасность Мелаксена оказалась очень высокой; она также оценена одинаково в 4,9 балла, что означает, что Мелаксена практически не дает побочных эффектов и осложнений. При разделении испытуемых на 2 возрастные группы – до 40 лет (20 человек) и старше (20 человек) – было обнаружено, что эффективность мелатонина одинакова в обеих группах. При разделении испытуемых на 2 группы по эффекту воздействия Мелаксена на сон – «слабую» (медиана суммарной балльной оценки качества сна возросла не более, чем на 3 единицы, 20 человек) и «сильную» (возрастание более, чем на 3 балла, 20 человек) – обнаружено, что во второй достоверно преобладали испытуемые с исходно более резко выраженными субъективными нарушениями сна. Это означает, что чем хуже исходные субъективные показатели сна, тем сильнее положительное влияние Мелаксена.
Согласно гипотезе А. Борбели (Borbely) с соавт. (1988), циркадный и гомеостатический «осцилляторы» являются независимыми друг от друга, так что состояние человека в каждый данный момент является результатом «алгебраического суммирования» воздействия этих двух механизмов. В настоящее время теория Борбели является общепризнанной для описания состояний бодрствования и медленного сна, хотя и остается неприменимой для описания быстрого – парадоксального – сна.
В соответствии с этой концепцией и исходя из корреляции между субъективно ощущаемым и объективно подтвержденным ежевечерним нарастанием сонливости, с одной стороны, и началом роста уровня мелатонина в крови, с другой, предполагается, что циркадные осцилляции человека, его «биологические часы», определяются деятельностью двух реципрокных механизмов – выбросом мелатонина эпифизом и ритмической импульсацией нейронов супрахиазмального ядра (СХЯ). По мнению ряда авторов, роль мелатонина состоит скорее в открытии так называемых «ворот сна» (sleep gates), в создании «предрасположенности ко сну», в торможении механизмов бодрствования, чем в прямом воздействии на сомногенные структуры. Открытию «ворот сна» предшествует период повышенной активации человека – так называемый «запретный период» («запретная зона» – forbidden zone) для сна, который довольно резко сменяется «открытием ворот». Имеются некоторые свидетельства в пользу предположения о том, что эта «запретная временная зона» сна представляет собой пик ежедневного цикла бодрствования, поскольку сочетается с суточным пиком температуры тела. Начало секреции мелатонина у человека, приходящаяся обычно на середину «запретного периода», способствует сглаженному, плавному переходу от бодрствования ко сну.
Однако возникает вопрос – связаны ли мягкие седативные и гипногенные эффекты мелатонина с его прямым воздействием на мозговые системы поддержания бодрствования и механизмы медленного сна или же они лишь отражают способность мелатонина вызывать фазовый сдвиг циркадного осциллятора? Похоже, что оба эффекта имеют место при введении физиологичных доз мелатонина, причем они могут алгебраически суммироваться друг с другом в зависимости от момента введения. Из–за высокой насыщенности СХЯ и прилежащих областей преоптической области высокоаффинными рецепторами мелатонин, этот гормон наряду с рядом других физических (яркий свет) и биохимических факторов (в числе последних – нейромедиаторы глутаминовая кислота и серотонин, а также нейропептиды NPY – «нейропептид–тирозин» и SP – «вещество П») способен оказывать мощные модулирующие воздействия на активность главного осциллятора в организме млекопитающих. Если мелатонин вводится в утренние часы, то он вызывает задержку циркадной фазы человека, а если в вечерние – то, наоборот, сдвиг фазы «вперед». Эти фазовые сдвиги у человека не превышают 30–60 минут в сутки. Таким образом, путем ежедневного приема мелатонина можно добиться сдвига суточного цикла активности–покоя на несколько часов в ту или другую сторону, что бывает необходимо при трансмеридианальных перелетах или при сменной работе.
Фибромиалгия. Клиническая картина фибромиалгии складывается из мышечных болей, депрессии и инсомнии. Проведено изучение действия ежевечернего приема 1,5 мг мелатонина (Мелаксен) в течение 10 дней на субъективную оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 11 больных фибромиалгией [Вейн А.М., Левин Я.И., Ханунов И.Г., 1998–2000 гг.]. Полисомнография подтвердила нарушения ночного сна в виде затрудненного засыпания, удлинения латентного периода поверхностного сна и парадоксального сна, подавления глубокого сна, уменьшения количества завершенных циклов сна, увеличения периодов бодрствования и движений во сне и т.д. После завершения курса лечения отмечалось субъективное улучшение сна, подтвержденное полиграфической регистрацией: облегчение засыпания, укорочение периодов бодрствования внутри сна и т.д. Отмечалось также улучшение самочувствия, снижение уровня депрессии и улучшение тонкой моторики рук в дневное время. Сделан вывод, что мелатонин оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях. У этих же пациентов несколько снизились уровень боли и депрессия.
Инсульт. Нами [А.М. Вейн, Я.И. Левин, Р.Л. Гасанов 2000 г.] проведено изучение действия ежевечернего орального приема Мелаксена в течение 10 дней на субъективную оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 15 больных в острейшем периоде ишемического инсульта; их показатели сравнивались с таковыми у 15 здоровых добровольцев (контроль), соответственно подобранных по полу и возрасту. Все исследуемые были подвергнуты клини­ко–невроло­гическому обследованию. Для объективизации динамики восстановления применяли также Скандинавскую шкалу инсульта (СШИ). С помощью анкетных методов подробно уточняли сомнологический анамнез, субъективную оценку сна, уровень депрессии (опросник Бэк), личностной и реактивной тревоги (шкала Спилбергера). Полисомнографическое обследование до и после 10–дневного приема препарата проводилось с помощью компьютерного комплекса «Sleep Surfing» c регистрацией ЭЭГ, ЭОГ, ЭМГ. Анализ структуры сна проводился с помощью программы Центра сомнологических исследований, где кроме стандартных параметров изучается сегментарная структура сна.
Мозговой инсульт, как правило, приводит к грубым расстройствам ночного сна. Эти расстройства проявляются как изменениями его структуры, так и циркадных характеристик. Если в первом случае имеют место качественные изменения, проявляющиеся серьезными нарушениями механизмов генерации и поддержания сна, то во втором – либо сон становится полифазным, либо происходит его инверсия (смещение цикла «бодрствование–сон»). Действительно, у всех больных регистрировались расстройства сна различной степени выраженности. Исследования показали, что в результате приема мелатонина у больных отмечались: достоверное уменьшение длительности засыпания (с 35 минут до 21 минуты), представленности первой стадии – дремоты (с 12% до 8%), количества сегментов (с 89 до 66), увеличение времени второй стадии – (с 32% до 44%). Индекс качества сна (интегративный показатель, чем он ниже, тем лучше структура сна) снижался с 29 до 24. Однако на фоне улучшения этих показателей сна имело место некоторое снижение длительности парадоксального сна (с 17% до 13%), при этом длительность глубокого медленного сна («дельта–сна») изменялась незначительно (с 18% до 20%). Особенностью мелатонина являлось также то, что при инверсии сна (3 испытуемых) он восстанавливал нарушенный биоритм «сон–бодрст­во­вание». Отмечалось также достоверное снижение уровня депрессии. Личностная и реактивная тревожность оставались без динамики. В неврологической картине динамики не наблюдалось, что по видимому, связано с недостаточностью этого срока для выявления положительных сдвигов. Сделан вывод, что Мелаксен оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях, вызванных мозговым инсультом.
Но не только улучшение цикла «сон–бодрствование» делает мелатонин интересным для применения у больных инсультом. Целый ряд исследований (как экспериментальных, так и клинических) выявляет важнейшие свойства мелатонина для лечений этих пациентов:
1. мелатонин увеличивает церебральную реперфузию у крыс с экспериментальной артериальной окклюзией;
2. мелатонин уменьшает мозговой отек у крыс с экспериментальным инсультом;
3. мелатонин повышает нейропластичность в условиях стресса, вызванного экспериментальным инсультом;
4. при врожденной гипоплазии эпифиза повышается риск мозгового инсульта и инфаркта миокарда;
5. изменения иммунного статуса при инсульте возможно связано с нарушенной ночной секрецией мелатонина;
6. мелатонин повышает нейропластичность у пожилых.
Эпилепсия. Достаточное количество исследований свидетельствуют о снижении ночной секреторной активности эпифиза у больных эпилепсией; при этом отмечаются более низкие уровни мелатонина у больных с частыми приступами. Таким образом, в результате подобных сдвигов складывающаяся в организме мелатонина недостаточность может быть одной из причин повышенной генерации в мозговой ткани свободных радикалов, которая неизменно сопутствует эпилептическому процессу. Длительное применение противосудорожных препаратов повышает образование свободных радикалов, что ведет к оксидантному стрессу с последующей гибелью нейронов. Повышение концентрации свободных радикалов само по себе ведет к прогрессированию заболевания (дегенерация нейронов в результате ПОЛ и снижения синетза глутатиона в эпилептическом очаге). С учетом вышеописанных антистрессовых и антиоксидантнаыхвозможностей мелатонина, становится понятной необходимость его применения у этих пациентов. Мелатонин необходимо добавлять к базисной противосудорожной терапии и в связи с наличием у него нейропротективных свойств как ингибитора глутаматных рецепторов и активатора ГАМК–рецепторов.
Паркинсонизм. При болезни Паркинсона ночная секреция мелатонина значительно снижается. У больных паркинсонизмом применяли мелатонин в рамках комплексной терапии. Выявлено улучшение ночного сна, повышение уровня дневного бодрствования и снижение уровня дневной сонливости, а также некоторое повышение двигательных возможностей и снижение уровня депрессии. Мелатонин также использовали при лечении психозов, вызванных дофаминомиметиками. Вместе с тем эти исследования должны быть продолжены.
Болезнь Альцгеймера. Показано, что при болезни Альцгеймера ночная секреция мелатонина резко снижается. Ряд исследований позволяет предположить позитивное влияние мелатонина (в рамках комплексной терапии этих пациентов) на хронобиологические расстройства, такие как инверсия цикла «сон–бодрство­вание». Нарушения чувствительности МТ1 типа мелатонинергических рецепторов возможно участвует в снижении секреции таких нейропептидов, как вазопрессин и вазоинтестинальный пептид в ЦНС при болезни Альцгеймера.
С учетом вышеописанного многообразия биологических эффектов мелатонина представляется, что далеко не все его возможности активно используются в современной медицине и его перспективы достаточно радужны.