Наружные кортикостероиды в практике провизора

Местные кортикостероидные (КС) препараты, впервые введенные в клиническую дерматологическую практику в начале 50-х годов, произвели поистине революцию в лечении воспалительных заболеваний кожи. В 1952., году спустя год после синтезирования гидрокортизона Sulzberger, впервые показал эффективность наружного применения КС. Еще спустя 2-3 года появились галогенизированные стероиды, обладающие значительно более мощной активностью. Дальнейшее совершенствование молекулы синтетических глюкокортикоидов и разработка разнообразных по составу и предназначению основ для них сделали наружную КС-терапию ведущим компонентом лечения многих кожных заболеваний.
   Противовоспалительное действие наружных КС средств представляется многокомпонентым и разнонаправленным. Молекула стероидного препарата присоединяется к специфическому цитоплазматическому рецептору и транспортируется в ядро клетки, где взаимодействует с участками ДНК, обладающими высокой способность к связыванию. Под влиянием стероидов клетки-мишени начинают синтезировать белки, называемые липокортинами. Существует мнение, что эти белки способны ингибировать фосфолипазу А2 и ферменты, необходимые для синтезирования арахидоновой кислоты. Этот механизм ингибирования приводит к подавлению формирования многих активных медиаторов воспаления, таких как простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и др. Кроме того, существуют данные, что эти белки уменьшают проницаемость стенок сосудов. Все это вкупе с другими механизмами и обеспечивает противовоспалительный эффект стероидов .
   Фармакологический ответ на наружные дерматологичексие средства вообще и кортикостероидные в частности определяется четырьмя главными переменными.
   - Различная проницаемость, зависящая от локализации поражения кожи. Известно, что область мошонки, лицо, подмышечные впадины гораздо более проницаемы, чем, скажем, кожа предплечий, ягодиц или, тем более, ладоней и подошв, что требует различного количества препарата для получения сопоставимого эффекта.
   - Концентрационный градиент, отражающий количество переносимого в кожу препарата за единицу времени. Он впрямую зависит от концентрации препарата в основе, коэффициента его высвобождения из основы и коэффициента диффузии при той или иной толщине рогового слоя.
   - Режим дозирования. Благодаря своим физическим свойствам кожа может представлять собой резервуар для лекарственного средства, т.е. "местный период полувыведения" может быть достаточно большим, что позволяет наносить препарат с собственным коротким системным периодом полувыведения всего один раз в день. В силу этого при многих заболеваниях кожи применение кортикостероида один раз в сутки оказывается столь же эффективным, что и многократное его нанесение.
   - Основа препарата и окклюзия. Соответствующая препарату основа максимизирует способность активного вещества проникать через внешний барьер кожи. В силу своих физических свойств (увлажняющих или подсушивающих) основа препарата может сама давать определенный терапевтический эффект. Наконец, повышение абсорбции препарата может быть достигнуто путем применения окклюзионных повязок.
   Арсенал наружных КС, зарегистрированных в России, насчитывает сегодня около 40 наименований от 15 фармацевтических фирм. Такое обилие сходных по механизму действия лекарственных средств создает для практического врача определенные трудности при выборе конкретного препарата для конкретного больного.
   Известно, что местные КС, обладая выраженным противовоспалительным, противозудным и вазоконстрикторным действиями, отличаются друг отдруга не только химической структурой синтетического стероида, но и силой местного воздействия или потенциальной активностью. С этой точки зрения существуют классификации местных стероидных препаратов по силе действия, среди которых предпочтительной, на наш взгляд, является Европейская классификация (Niedner, Schopf, 1993), предусматривающая четыре класса этих препаратов (см. таблицу).

   Препараты первого класса (слабые) - гидрокортизон, преднизолон и др. - показаны для лечения детей в возрасте до 2 лет, а также для слабовыраженных воспалительных явлений у взрослых, особенно при локализации очагов на лице, шее и в области складок. Препараты второго класса (умеренные) - флуметазон пивалат, флукортолон и пр. - могут быть назначены больным при отсутствии эффекта от применения КС первого класса, а также при более выраженном воспалении кожи.
   У больных с хроническим, упорным течением дерматоза и для быстрого купирования островоспалительных явлений показано применение местных КС третьего класса (сильные) - триамцинолон ацетонид, флуоцинолон ацетонид и др. Эти КС следует применять ограниченное время, внимательно контролируя ход лечения во избежание развития возможных побочных явлений. Наиболее частыми среди местных побочных явлений при длительном непрерывном применении сильных КС являются атрофия кожи, телеангиэктазии, активизация вторичной инфекции и пр.
   В последнее время появилось новое поколение местных КС, не содержащих в своей структуре атомов фтора ("нефторированные"), что делает их в значительной степени свободными от многих из указанных побочных эффектов (например, мометазона фуроат). Эти препараты, таким образом, удачно сочетают в себе высокую терапевтическую эффективность сильных КС и минимальный риск развития нежелательных действий. Они могут смело использоваться в детской практике, применяться на любом участке кожного покрова, а при хронических процессах - в качестве длительного курсового лечения. Кроме того, некоторые из них, в частности элоком, обладая пролонгированным действием, применяются один раз в сутки, что очень удобно при амбулаторном лечении.
   Наконец, четвертый класс местных КС (очень сильные) - клобетазол пропионат - применяется исключительно в случаях неэффективности препаратов предшествующих классов.
   Терапевтический эффект местного КС зависит также от правильного выбора лекарственной формы, определяющей глубину проникновения препарата в кожу. Степень этого проникновения максимальна при применении КС в форме мази, значительно меньше в форме крема и совсем незначительна в форме раствора (лосьона). Сухая кожа малодоступна для проникновения наружного КС, но мацерация и увлажнение рогового слоя эпидермиса мазевой основой в несколько раз увеличивают проницаемость кожи. Поэтому при хронических дерматозах, сопровождающихся сухостью, шелушением, лихенизацией, целесообразнее применять мази. При острых процессах с отеком, везикуляцией, мокнутием предпочение отдается лосьонам, аэрозолям и кремам. На волосистую часть головы, лицо, складки желательно наносить лосьоны, аэрозоли, гели и кремы, не содержащие жировой основы. При сильно инфильтрированных процессах увеличение концентрации и глубины проникновения препарата в кожу можно достигнуть путем нанесения КС в виде компресса (под окклюзионную повязку).
   Различия в эффекте зависят также от ряда других факторов, включая окклюзию, биодоступность самого стероида, жирорастворимость, коэффициент распределения наносимого продукта. Все это учитывается изготовителями препаратов, что в результате длительных, кропотливых исследований приводит к созданию хорошо сбалансированных конкретных медикаментов для наружного применения, обладающих максимально возможной терапевтической эффективностью.
   В связи с этим необходимо иметь в виду, что практикуемое нередко врачами "разбавление" патентованных средств путем добавления в них дополнительных ингредиентов, якобы с целью уменьшения возможных побочных эффектов от стероидов, категорически не рекомендуется. Эти манипуляции неминуемо приводят к нарушению стабильность и разбалансированию системы и непредсказуемо изменяют биологическую доступность препарата. Кроме того, вносимые "разбавители" могут приводить к микробному обсеменению средства. Все это в целом не только однозначно снижает терапевтическую эффективность, но и может стать причиной плохой переносимости препарата. Полезной альтернативой этой порочной практике может стать изменение режима дозирования в виде более редкого смазывания, нанесения меньшего количества препарата и т. п.
   Как уже упоминалось, большое количество зарегистрированных в последнее время на Российском фармацевтическом рынке наружных КС нередко затрудняет врачам-дерматологам выбор наиболее подходящего для конкретного больного лекарства. Практическая сторона этого вопроса настолько важна, что интерес представляет оценка критериев и частоты выбора практическими врачами того или иного КС препарата для конкретного больного. Специальным анкетированием было показано, что основными критериями выбора, которыми руководствуются врачи при таком выборе, в порядке приоритетности, являются следующие: активность кожного процесса (острый, подострый), локализация высыпаний (лицо, туловище, кисти, складки), возраст больного (дети, взрослые), интенсивность рекламы, а в последнее время приобрела значимость стоимость препарата в аптеках.
   Что касается частоты выбора конкретного стероидного крема или мази при определенном диагнозе, необходимо отметить следующие приоритеты назначения.

• При аллергодерматозах (атопический дерматит, истинная экзема, контактный аллергический дерматит) у детей и взрослых препаратом выбора является Элоком. Это связано с тем, что Элоком является самым активным ингибитором провоспалительных цитокинов (медиаторов аллергической реакции в коже); благодаря этому свойству препарат обладает высокой эффективностью. Таким образом, применение Элокома наиболее оправдано с точки зрения патогенеза указанных заболеваний. Кроме этого, Элоком отличается улучшенным профилем безопасности и удобством применения (1 раз в сутки).
• При вульгарном псориазе гладкой кожи и волосистой части головы препаратом выбора является Дипросалик (мазь, лосьон). В состав дипросалика входит глюкокортикостероид, который активно подавляет воспаление, и салициловая кислота, которая способствует "размягчению" и быстрому регрессу псориатических бляшек. Дипросалик применяют 2 раза в сутки и часто сочетают с лечебными шампунями (Фридерм Деготь).

• При инфицированных дерматозах (микробная экзема; атопический дерматит, осложненный вторичной инфекцией; пиодермия; паховая дерматофития) препаратом выбора является Тридерм. Это объясняется составом Тридерма: эффективная комбинация стероида, антибиотика широкого спектра действия и антимикотика позволяет воздействовать на любого инфекционного возбудителя и предотвращает развитие вторичной инфекции как грибкового, так и бактериального происхождения.

   Интересным представляется индивидуальный анализ анкет с целью выявления широты арсенала наружных КС-средств, которые врач предпочитает применять в своей ежедневной практике. Оказалось, что в среднем каждый отдельный дерматолог пользуется набором из 10 препаратов. Причем менее чем десятью названиями ограничиваются 57% врачей, ровно половине дерматологов достаточно 8 или меньше наружных стероидов и более четверти (27%) врачей при лечении своих пациентов пользуются набором из 6 и менее "гормональных" препаратов.
   Большинство глюкокортикостероидов для местного применения являются рецептурными препаратами, однако довольно часто возникает ситуация, когда пациент просит провизора посоветовать ему какую-либо "гормональную мазь" для снятия симпотомов остро возникшего дерматита (например, после укуса насекомого, контактной аллергической реакции и т.д.). В подобных случаях следует рекомендовать топические кортикостероиды, которые имеют безрецептурный статус. К таким препаратам относится Целестодерм и Целестодерм с Гарамицином. Целестодерм показан в тех случаях, когда имется кожная аллергическая реакция без присоединения инфекции, а Целестодерм с Гарамицином необходимо использовать при инфицированных поражениях кожи (выраженное воспаление, сопровождающееся нагноением). По возможности, следует избегать рекомендовать фторированные топические стероиды старого поколения, такие как триамциналона ацетонид (Фторокорт) и флуоцинолона ацетонид (Флуцинар, Синафлан), в связи с высоким риском развития побочных эффектов, в первую очередь атрофии кожи.
   Во всех случаях вне зависимости от заболевания кожи для снижения риска развития побочных эффектов топических стероидов обычно рекомендуют:
   - уменьшать по возможности частоту аппликаций, увеличивать интервалы между аппликациями;
   - при достижении клинического эффекта прекращать применение наружного КС.   
   Таким образом, давая общую оценку наружным КС-средствам, можно заключить:
   1. Наружные кортикостероидные препараты являются необходимым компонентом при лечении большинства воспалительных заболеваний кожи.
   2. Эффективность наружных КС зависит от класса активности, концентрации активного вещества, основы препарата, способа нанесения на кожу (окклюзия).
   3. Современные нефторированные КС обладают высокой активностью при небольшом риске развития побочных эффектов.
   4. Не рекомендуется смешивать КС-препараты с другими наружными средствами.
   5. Необходимо помнить о возможном риске побочных эффектах наружных КС и строго соблюдать рекомендуемые правила для снижения этого риска.